一种列净类药物的管道合成工艺制造技术

本发明专利技术涉及列净类药物的管道合成工艺，所述合成工艺基于管道反应器，所述管道反应器包括用于预热的第一段管道和用于反应的第二段管道，合成步骤如下：原料分别溶解于有机溶剂中，分别泵入管道反应器，先进入第一段管道进行预热；预热若干时间后分别进入第二段管道并经由第二段管道接口泵入无机碱水溶液，保留若干时间后出料，进行后处理分别得到列净类原料药。与现有技术相比，本发明专利技术的有益效果在于：利用管道反应工艺实现列净类原料药生产的设备小型化和连续化，物料传质传热稳定，比间隙反应具有更高的合成收率。

The pipeline synthesis process of a kind of net drugs

The present invention relates to the synthesis process of pipe column net drugs, the synthesis process based on pipe reactor, wherein the reactor comprises a pipeline for preheating first pipeline and the second section of the pipeline for the reaction, synthesis steps are as follows: the materials were dissolved in organic solvent were pumped into the pipe reactor, advanced into the first section pipeline preheating; preheating after certain period of time in second section of the pipeline and pump second through the interface section of the pipeline into the inorganic alkaline solution, keep some time after discharge, to get the column net postprocessing API. Compared with the existing technology, the invention has the beneficial effect of realizing the miniaturization and continuous production of the equipment for the production of the raw material by using the pipeline reaction process, and the mass transfer and heat transfer of the material is stable, which has a higher synthetic yield than the gap reaction.

【技术实现步骤摘要】
一种列净类药物的管道合成工艺
本专利技术属于化学药合成
，具体涉及列净类药物的管道合成工艺。
技术介绍
列净类药物，如达格列净，艾格列净，卡格列净和伊格列净等，是一类吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，可用于II型糖尿病治疗的钠-葡萄糖同向运转蛋白(SGLT2)抑制剂，都已在市场得到广泛应用。目前该类原料药的生产工艺都为间隙生产工艺，存在反应容器大，产率不稳定等问题，严重限制原料药的大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提高列净类药物最后一步水解反应的反应效率，从而实现反应设备小型化和连续化，提高生产能力。本专利技术采用的技术方案如下：一种列净类药物的管道合成工艺，所述合成工艺基于管道反应器，所述管道反应器包括用于预热的第一段管道和用于反应的第二段管道，合成步骤如下：如式(I)中原料分别溶解于有机溶剂中，分别泵入管道反应器，先进入第一段管道进行预热；预热若干时间后分别进入第二段管道并经由第二段管道接口泵入无机碱水溶液，保留若干时间后出料，进行后处理分别得到如式(II)所示的列净类原料药；优选的，所述管道反应器为内直径0.5毫米-500毫米，长度1米-500米的四氟乙烯管或不锈钢管或钛合金管。更有选的，优选内直径为10毫米，长度100米的四氟乙烯管。优选的，原料泵入流速为1mL/min-5L/min所用流速为1mL/min-5L/min；优选50mL/min。优选的，所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、磷酸锂；优选氢氧化锂。优选的，所用有机溶剂为：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、乙酸丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、二甘醇二甲醚、乙醚、异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲醚、苯、甲苯、氟苯、氯苯、C4～C8的烷烃中的一种或者两种以上任意比例的混合溶剂；优选地所述溶剂为2-甲基四氢呋喃。优选的，所用原料(I)与有机溶剂的比值为1∶2～1∶1000(kg∶L)，优选1∶5。优选的，反应温度范围为0摄氏度～100摄氏度，优选20摄氏度-40摄氏度。优选的，所用无机碱与水的比值为1∶2～1∶1000(kg∶L)，优选1∶20。优选的，后处理方法为：反应液进入储罐，进行静止分层，有机层酸洗，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出。与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：利用管道反应工艺实现列净类原料药生产的设备小型化和连续化，物料传质传热稳定，比间隙反应具有更高的合成收率。具体实施方式：以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此：实施例1达格列净的制备达格列净中间体的四氢呋喃溶液(浓度为0.3kg/L，50L)以20mL/min的速度泵入内直经5毫米，长10米的第一段不锈钢反应管中，控温至20度，氢氧化钠水溶液(0.5kg/L)以10mL/min的速度泵入内直经5毫米，长90米的第二段不锈钢反应管中，控温至20度，反应液流入立式储液罐静止，分离有机相，有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗一次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出，过滤得8.77kg达格列净产物，收率81.0％。实施例2艾格列净的制备艾格列净中间体的乙酸乙酯溶液(浓度为0.03kg/L，500L)以40mL/min的速度泵入内直经10毫米，长20米的第一段四氟乙烯管反应管中，控温至30度，氢氧化钾水溶液(0.1kg/L)以20mL/min的速度泵入内直经10毫米，长150米的第二段四氟乙烯管反应管中，控温至30度，反应液流入立式储液罐静止，分离有机相，有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗一次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出，过滤得8.27kg艾格列净产物，收率73.5％。实施例3卡格列净的制备卡格列净中间体的碳酸二甲酯溶液(浓度为0.1kg/L，100L)以300mL/min的速度泵入内直经20毫米，长20米的第一段钛合金反应管中，控温至50度，氢氧化锂水溶液(0.05kg/L)以100mL/min的速度泵入内直经20毫米，长200米的第二段钛合金反应管中，控温至50度，反应液流入立式储液罐静止，分离有机相，有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗一次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出，过滤得6.26kg卡格列净产物，收率84.6％。实施例4伊格列净的制备伊格列净中间体的甲苯溶液(浓度为0.15kg/L，100L)以50mL/min的速度泵入内直经100毫米，长20米的第一段不锈钢反应管中，控温至10度，碳酸钾水溶液(0.05kg/L)以50mL/min的速度泵入内直经100毫米，长100米的第二段不锈钢反应管中，控温至10度，反应液流入立式储液罐静止，分离有机相，有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗一次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出，过滤得8.47kg伊格列净产物，收率80.1％。对比实施例1达格列净的制备在500L的反应釜中，加入达格列净中间体的四氢呋喃溶液(浓度为0.15kg/L，100L)，加入氢氧化锂水溶液(浓度为0.15kg/L，100L)控温至20度搅拌反应6小时，静止，分离有机相，有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗一次，活性炭脱色后过滤，滤液浓缩至大量固体析出，过滤得6.90kg达格列净产物，收率63.7％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，所述合成工艺基于管道反应器，所述管道反应器包括用于预热的第一段管道和用于反应的第二段管道，合成步骤如下：如式(I)中原料分别溶解于有机溶剂中，分别泵入管道反应器，先进入第一段管道进行预热；预热若干时间后分别进入第二段管道并经由第二段管道接口泵入无机碱水溶液，保留若干时间后出料，进行后处理分别得到如式(II)所示的列净类原料药；

【技术特征摘要】
1.一种列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，所述合成工艺基于管道反应器，所述管道反应器包括用于预热的第一段管道和用于反应的第二段管道，合成步骤如下：如式(I)中原料分别溶解于有机溶剂中，分别泵入管道反应器，先进入第一段管道进行预热；预热若干时间后分别进入第二段管道并经由第二段管道接口泵入无机碱水溶液，保留若干时间后出料，进行后处理分别得到如式(II)所示的列净类原料药；2.根据权利要求1所述的列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，所述管道反应器为内直径0.5毫米-500毫米，长度1米-500米的四氟乙烯管或不锈钢管或钛合金管。3.根据权利要求2所述的列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，所述管道反应器为内直径为10毫米，长度100米的四氟乙烯管。4.根据权利要求1所述的列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，原料泵入流速为1mL/min-5L/min。5.根据权利要求1所述的列净类药物的管道合成工艺，其特征在于，所用无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨可锋，罗书平，王肖璟，娄文雅，王坚强，陈婷婷，陈浩，俞哲键，王明明，夏良敏，
申请(专利权)人：浙江华义医药有限公司，浙江工业大学义乌科学技术研究院有限公司，潍坊市海欣药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33