制备达格列净的方法技术

一种制备达格列净的方法，将式I所示的4‑溴‑1‑氯‑2‑2‑(4‑乙氧基苄基)‑苯与2，3，4，6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯进行偶联反应后，脱除三甲基硅基，从而获得式II所示的化合物；接着，脱除式II所示的化合物的甲氧基，制得式III所示的化合物；之后，保护式III所示的化合物的羟基，获得式IV所示的化合物；最后，将式IV所示的化合物水解制得达格列净。本发明专利技术提供的方法，工艺简单，操作条件较温和，原料易得，能够高收率地获得纯度更高的产品因而降低了生产成本。

A method for the preparation of gliclazide

A preparation method of farxiga, will be shown in formula I 4 bromide 1 chloride 2 2 (4 ethoxy benzyl) benzene with 2, 3, 4, 6, four O three trimethylsilyl D glucolactone by coupling reaction after the removal of three methyl silicon, to obtain compounds of formula II; then, the methoxy compounds removal of formula II, prepared compounds of formula III; after the compound represented by formula III hydroxyl, obtaining a compound of formula IV; finally, the compound hydrolysis of formula IV prepared farxiga. The method provided by the invention has the advantages of simple process, mild operation conditions, easy raw materials and high purity products with high yield, thus reducing the production cost.

【技术实现步骤摘要】
制备达格列净的方法
本专利技术涉及一种芳杂环化合物的制备方法，尤其涉及一种制备达格列净的方法。
技术介绍
达格列净(dapagliflozin)，化学名称为(2S，SR，4R，5S，6R)-2-[3-4-(乙氧基苯基)-4-氯苯基]-6-羟甲基四氢-2H-吡喃-3，4，5-三醇。它是由Bristol-MyersSquibbCompany研制的高选择性的人体肾脏葡萄糖共转运体(SGLT2)抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，促进葡萄糖经尿液排泄，从而降低血糖。欧洲药品管理局于2012年11月12日批准达格列净上市，是第一个批准上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂。FDA于2014年1月8日批准将达格列净用于治疗II型糖尿病，同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。WO2004063209公开了一种达格列净的合成工艺，以2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯为起始原料经过加成、脱甲氧基、上保护和水解等步骤制备达格列净，其反应路线如下：在2012年，期刊Org.Lett.，报道了以2，3，4，6-O-四特戊酰基-a-溴代吡喃葡萄糖为起始原料，经过偶联反应得到重要中间体，该中间体经水解制得达格列净(Org.Lett.，2012，14，6)，其反应路线如下：WO2010022313也公开了一种合成达格列净的方法。以2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯为起始原料经过加成、脱甲氧基等步骤制得达格列净粗品，粗品与L-脯氨酸共晶纯化，再经游离得到达格列净，其反应路线如下：这些已公开的制取达格列净的方法都有不足之处，如：不易纯化，需要柱层析纯化，产物纯度不高；再如：反应条件过于苛刻，需要-78℃低温；又如：原材料2，3，4，6-O-四特戊酰基-a-溴代吡喃葡萄糖不易获得，且后处理繁琐，以及精制步骤在工艺路线最后一步，对产品的纯度产生负面影响。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种制备达格列净的方法，以解决现有技术中所存在的诸多不足。本专利技术提供的制备达格列净的方法，其反应路线如下所示：式IV中，Pr表示保护基团，如：但不限于乙酰基和苯甲酰基等。本专利技术提供一种制备达格列净的方法，包括如下步骤：将式I所示的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应后，脱除三甲基硅基，而获得式II所示的化合物；接着，脱除式II所示的化合物的甲氧基(如：使用脱甲氧基试剂)，制得式III所示的化合物；之后，保护式III所示的化合物的羟基，获得式IV所示的化合物；最后，将式IV所示的化合物在碱性条件下水解制得式V所示的化合物，即达格列净。本专利技术提供一种制备达格列净的方法，4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与烷基格氏试剂和正丁基锂在第一溶剂中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时；然后，反应产物与甲苯稀释的2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应，反应温度为-30～0℃，反应时间1～2小时；反应结束后，加入酸的醇类溶液，以脱除三甲基硅基，反应温度为-20～20℃，反应时间为10～20小时。烷基格氏试剂如：但不限于异丙基氯化镁和仲丁基氯化镁等，这些化合物单独或组合应用于本专利技术。第一溶剂如：但不限于四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲苯按体积比1∶5～1∶1制成。醇类如：但不限于甲醇、乙醇和异丙醇等，这些化合物单独或组合应用于本专利技术。酸如：但不限于甲烷磺酸、盐酸、硫酸、冰乙酸和三氟乙酸等，这些化合物单独或组合应用于本专利技术。本专利技术提供的制备达格列净的方法，脱除式II所示的化合物的甲氧基的反应温度为-20～20℃，反应时间为3～6小时，使用的第二溶剂如：但不限于乙腈、氯仿和二氯甲烷等，这些溶剂单独或组合应用于本专利技术。尤其是乙腈与二氯甲烷组成的混合溶剂，反应温度为-10～10℃，反应时间为4～6小时。脱除式II所示的化合物的甲氧基中，先使用三乙基硅烷和三异丙基硅烷之一种或几种，再后续滴加三氟化硼乙醚和三溴化硼之一种或几种。尤其是先使用三乙基硅烷，再后续滴加三氟化硼乙醚。本专利技术提供的制备达格列净的方法，保护式III所示的化合物的羟基的反应温度为0～30℃，反应时间为2～6小时，优先选择反应温度为20～30℃，反应时间为2～4小时。保护剂如：但不限于乙酸酐、乙酰氯和苯甲酰氯等，这些化合物单独或组合应用于本专利技术，优先选择乙酸酐。还加入三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺和吡啶等碱类，这些碱类单独或组合应用于本专利技术，优先选择吡啶。反应使用的第三溶剂如：但不限于二氯甲烷、三氯甲烷和四氢呋喃等，这些溶剂单独或组合应用于本专利技术，优先选择二氯甲烷。获得式IV所示的化合物过程中，还包括重结晶，重结晶所用第五溶剂如：但不限于甲醇、乙醇和异丙醇等，这些溶剂单独或组合应用于本专利技术，优先选择乙醇。本专利技术提供的制备达格列净的方法，还加入氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾等形成碱性条件，这些化合物单独或组合应用于本专利技术，如：制成氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液和氢氧化钾水溶液等，优先选择氢氧化钠水溶液。水解反应的温度为20～60℃，反应时间为1～5小时，优先选择温度为50～60℃，反应时间为2～4小时。反应所用的第四溶剂如：四氢呋喃、甲醇和乙醇等，这些溶剂单独或组合应用于本专利技术，优先选择四氢呋喃和甲醇或乙醇按体积比为1∶1的混合溶剂。通过本申请提供的制备达格列净的方法，能够获得以下便利：第一，提供了一种新的制备方法，能够高收率地获得纯度更高的产品；第二，操作条件较温和，避免使用-78℃低温；第三，工艺简单，原料易得，因而降低了生产成本；第四，先进行羟基保护，无需精制直接脱除甲氧基，简化了操作步骤，减少了重结晶溶剂的使用，提高了产率。具体实施方式以下详细描述本专利技术的技术方案。本专利技术实施例仅用以说明本专利技术的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本专利技术进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对专利技术的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本专利技术技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本专利技术的权利要求范围中。实施例1步骤1：2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷(式II)的制备将2.0M异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液和100mL甲苯加入到1000mL反应瓶中，冷却到-30℃，滴加123mL正丁基锂的正己烷溶液，反应0.5小时后，将4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯(式I)(50g，153.5mmol)用100mL甲苯稀释后缓慢滴加到体系中，维持体系温度-30℃，滴加完毕继续反应1小时。然后将2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯用100mL甲苯稀释后，缓慢滴加到体系中，滴加完毕，继续搅拌1小时。滴加溶有45mL浓盐酸的甲醇溶液150mL，滴加完毕后，室温25℃反应5小时。反应完毕，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，直至pH值至7-8，分液，减压蒸除有机层得式II(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.53(s，1H)，7.40(s，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.99(d，J＝5.6Hz，1H)，4.80-4.75(m，2H)，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备达格列净的方法，其特征在于具有如下反应路线，包括如下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种制备达格列净的方法，其特征在于具有如下反应路线，包括如下步骤：将式I所示的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与2，3，4，6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯进行偶联反应后，脱除三甲基硅基，而获得式II所示化合物；接着，脱除式II所示化合物的甲氧基，制得式III所示化合物；之后，保护式III所示化合物的羟基，获得式IV所示化合物；最后，将式IV所示化合物在碱性条件下水解制得式V所示化合物，即达格列净；式IV中，Pr表示乙酰基或苯甲酰基。2.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的4-溴-1-氯-2-2-(4-乙氧基苄基)-苯与烷基格氏试剂和正丁基锂在第一溶剂中进行反应，反应温度为-30～0℃，反应时间为1～2小时。3.根据权利要求2所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的烷基格氏试剂选自于异丙基氯化镁和仲丁基氯化镁之一种或几种。4.根据权利要求2所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的第一溶剂选自于四氢呋喃，或者四氢呋喃与甲苯按体积比1∶5～1∶1制成。5.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的偶联反应的温度为-30～0℃，反应时间1～2小时。6.根据权利要求5所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的脱除三甲基硅基，使用酸的醇类溶液，反应温度为-20～20℃，反应时间为10～20小时。7.根据权利要求6所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的醇类选自于甲醇、乙醇和异丙醇之一种或几种。8.根据权利要求6所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的酸选自于甲烷磺酸、盐酸、硫酸、冰乙酸和三氟乙酸之一种或几种。9.根据权利要求1所述的制备达格列净的方法，其特征在于所述的脱除式II所示的化合物的甲氧基的反应温度为-20～20℃，...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑璐，周荣奇，吴斌，董福霞，赵婷，姚书扬，李国智，高苇，
申请(专利权)人：扬子江药业集团上海海尼药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31