紫草宁哌嗪酸酯类衍生物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术属于化学制药技术领域，具体涉及一类紫草宁哌嗪酸酯类衍生物及其在抗菌方面的应用。通过合成手段将相应羧酸与紫草宁连接，获得相应酯类衍生物，体外抗菌的活性研究表明，这类紫草宁哌嗪酸酯类衍生物对革兰氏阴性菌有很强的抑制活性。

Shikonin piperazine ester derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention belongs to the field of chemical pharmaceutical technology, in particular relates to a class of shikonin piperazine acid ester derivatives and their application in antibacterial aspects. By means of the synthesis of the corresponding carboxylic acid and shikonin connection, to obtain the corresponding ester derivatives, antibacterial activity in vitro studies showed that this kind of shikonin piperazine acid ester derivatives have strong inhibitory activity against gram negative bacteria.

【技术实现步骤摘要】
紫草宁哌嗪酸酯类衍生物及其合成方法和应用一：
本专利技术属于化学制药
，具体涉及一种紫草宁哌嗪酸酯类衍生物的制备及其在抗菌方面的应用。二：
技术介绍
细菌感染曾经是危害人类健康的第一“杀手”，历经漫长的黑暗时代后，抗生素的专利技术带给了人类希望之光。但从第一代抗生素——青霉素正式问世到现在，不过70多年的时间，曾经是治疗细菌感染“灵丹妙药”的抗生素却越来越多的在失效。细菌对抗生素的耐药性严重危及感染疾病的治疗，尤其是日益严重的细菌多重药物耐药性系全球性医学与社会问题，受到了生物医药研究者的广泛关注。因此，具有全新作用机制和靶点的新颖结构抗生素的研发工作近年来发展迅速，成为解决耐药性问题的热点和重要领域，有望在一定程度上解决细菌多药耐药等问题。紫草宁具有广谱活性，如杀菌、消炎、抗肿瘤等。由于其杀菌活性明显，早期也应用于日用品中。近年来研究表明，紫草宁及其衍生物对革兰氏阳性菌有很好的抑制作用。如：Shen，Chien-Chang等于2002年在《JournalofNaturalProducts》第65期1857-1862页发表的AntimicrobialactivitiesofnaphthazarinsfromArnebiaeuchroma文章表明，紫草宁具有治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌的功效，以紫草宁骨架进行修饰的紫草宁衍生物对耐药金黄色葡萄球菌的抑制作用显著优于紫草宁，这说明该紫草宁酯类衍生物在抗菌方面具有很好作用。由于紫草宁是脂溶性的天然产物，存在水溶性低的问题，并且在后续研究中发现紫草宁具有毒副作用等缺点。对紫草宁进行结构修饰，提高抗菌活性，克服其缺点，获得高效低毒的衍生物成为主要的研究课题。三：
技术实现思路
本专利技术以紫草宁为起始原料，通过半合成获得一类新颖紫草宁哌嗪酸酯类衍生物。抗菌活性表明，该衍生物对革兰氏阳性菌株B.subtilis和S.aureus，具有明显的抗增殖活性，其中，化合物13活性最优，对B.subtilis和S.aureus菌株的MIC值分别为2.29，1.08μg/mL。本专利技术需要解决的问题是提供一类结构新颖的紫草宁哌嗪酸酯类衍生物及其制备方法和在抗菌方面的应用。本专利技术的紫草宁哌嗪酸酯类衍生物结构式如式I所示：本专利技术的式I类结构紫草宁哌嗪酸酯类衍生物是通过紫草宁与相应羧酸通过半合成得到新颖的结构活性功能化合物，其结构不仅限于所给出的32种分子，磺酰胺芳环上包含芳基、烷基、卤素等；紫草宁结构中包含其他取代和保护基等均在本专利保护范围内。本专利技术通过细菌抗增殖活性证明紫草宁哌嗪酸酯类衍生物对革兰氏阳性菌B.subtilis和S.aureus具有明显的抑制活性，其中化合物13对S.aureus的抑制活性最强，MIC值达1.08μg/mL。通过毒性实验证明了这一类新颖的化合物毒副作用低，CC50值都大于100μM。本专利技术与现有技术相比较其有益效果：在本专利技术中，所获紫草宁哌嗪酸酯类衍生物与紫草宁相比，均具有明显抗菌活性，部分新颖化合物的抗菌活性明显优于其母体分子紫草宁，并且毒副作用低。因此，本专利技术所述系列化合物可制备成抗菌药物。四：具体实施方式实例一：紫草宁哌嗪酸酯类衍生物的制备冰浴条件下，于50mL圆底烧瓶中依次加入紫草宁、相应羧酸、精制二氯甲烷和催化剂，TLC检测反应完全，经薄板层析分离得到相应紫草宁哌嗪酸酯类衍生物。相应化合物的理化数据如下：化合物1：yield61％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.58(s，1H)，12.39(s，1H)，7.18(s，2H)，7.15-7.08(m，1H)，7.08-6.94(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，2H)，6.12(dd，J＝6.9，4.9Hz，1H)，5.10(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.56(s，2H)，3.48(s，4H)，3.27(s，4H)，2.69-2.60(m，1H)，2.58-2.50(m，1H)，1.69(s，3H)，1.59(s，3H).MS(ESI)：521.2([M+H]+).化合物2：yield63％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.57(s，1H)，12.36(s，1H)，7.26(d，J＝16.3Hz，1H)，7.16(s，2H)，7.10(s，1H)，6.82(s，2H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.20-6.13(m，1H)，5.09(t，J＝6.7Hz，1H)，3.93(s，2H)，3.80(s，3H)，3.70(s，4H)，3.60(s，4H)，2.71-2.59(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，1.70(s，3H)，1.59(s，3H).MS(ESI)：521.2([M+H]+).化合物3：yield59％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.59(s，1H)，12.40(s，1H)，7.18(s，2H)，7.06(d，J＝11.2Hz，2H)，6.93(d，J＝10.6Hz，3H)，6.16(s，1H)，5.11(t，J＝7.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.77(s，2H)，3.43(s，8H)，2.71-2.61(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H).MS(ESI)：521.2([M+H]+).化合物4：yield57％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.59(s，1H)，12.41(s，1H)，7.18(s，2H)，7.03(d，J＝1.0Hz，1H)，6.99-6.92(m，2H)，6.91-6.83(m，2H)，6.14-6.07(m，1H)，5.16-5.08(m，1H)，3.36(s，2H)，3.20-3.13(m，4H)，2.82-2.73(m，4H)，2.70-2.60(m，1H)，2.56-2.44(m，1H)，1.69(s，3H)，1.59(s，3H).MS(ESI)：509.2([M+H]+).化合物5：yield65％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.58(s，1H)，12.36(s，1H)，7.16(s，2H)，7.12(s，1H)，7.11-6.99(m，4H)，6.20(t，J＝6.0Hz，1H)，5.09(t，J＝6.8Hz，1H)，4.03(s，2H)，3.58(d，J＝47.3Hz，8H)，2.70-2.62(m，1H)，2.61-2.50(m，1H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H).MS(ESI)：509.2([M+H]+).化合物6：yield68％；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ12.59(s，1H)，12.41(s，1H)，7.20-7.12(m，4H)，7.02(d，J＝0.9Hz，1H)，6.87(t，J＝2.1Hz，1H)，6.83-6.74(m，2H)，6.14-6.06(m，1H)，5.12(t，J＝7.3Hz，1H)，3.37(s，2H)，3.29-3.20(m，5H)，2.80-2.72(m，5H)，2.70-2.59(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.69(s，4H)，1.59(s，4H).MS(ESI)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类紫草宁哌嗪酸酯类衍生物，其结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一类紫草宁哌嗪酸酯类衍生物，其结构式如下：。2....

【专利技术属性】
技术研发人员：杨永华，王小明，王子振，邱寒月，孙文学，吴逊，
申请(专利权)人：南京大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32