一种2,2’-二氨基联苄制备方法技术

本发明专利技术公开一种采用催化方法制备2,2’‑二氨基联苄的方法，及所使用的催化剂的制备方法。本发明专利技术的2,2’‑二氨基联苄制备方法，是以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。本发明专利技术相对传统制备方法极大的压缩了反应时间，生产效率高，催化剂可反复使用，产物收率适中，且在整个的生产过程中不使用强碱，因此也无需用酸中和。反应溶剂不使用有机溶剂，因此三废处理的难度低，工业应用价值高。

A 2,2 'two amino bibenzyl preparation method

The invention discloses a preparation method of 2,2 by catalytic method \two amino bibenzyl, catalyst preparation method and use of the. The invention of the 2,2 'two amino bibenzyl preparation method, is adjacent to the nitro benzyl chloride as the raw material, the supported nickel catalyst and hydrazine hydrate, water phase one pot reaction at room temperature under atmospheric pressure to obtain target products. Compared with the traditional preparation method, the invention greatly compresses the reaction time, has high production efficiency, and the catalyst can be used repeatedly, the product yield is moderate, and the whole production process does not use strong alkali, so it does not need neutralization with acid. The reaction solvent does not use organic solvents, so the difficulty of the three wastes treatment is low and the industrial application is of high value.

【技术实现步骤摘要】
一种2,2’-二氨基联苄制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别是一种用于抗癫痫药物卡马西平的中间体的制备方法，确切讲本专利技术涉及一种采用催化方法制备制备2,2’-二氨基联苄的方法。
技术介绍
癫痫是一种慢性神经疾病，发病年龄跨度很大，即从新生儿阶段到老年均有可能发病。癫痫的病程长，有很高的不可预知性和突然性，严重影响患者日常生活和劳动就业，患者及家属往往承受巨大的心理压力，是世界卫生组织重点防控的精神疾病之一。根据国家卫生部和中国抗癫痫协会的联合调查，我国癫痫患病率约7‰，活动性癫痫患病率约4.6‰。所以抗癫痫药物的研究作为该领域的一个热点研究方向，具有巨大的社会意义。卡马西平作为早已应用于临床的一种广谱抗癫痫药，对复杂局限性发作疗效较好，对强直痉挛性发作和单纯局限性发作也有很好疗效。而且对于外周神经痛疗效优于苯妥英钠，也可用于治疗躁狂症。在目前主流的卡马西平合成路线中，2,2’-二氨基联苄为其关键中间体，其合成方法直接影响该药品的毒副反应、生产成本和市场售价。目前该中间体的生产方法有以下几种：一、《奥卡西平的合成》（《中国医药工业杂志》，第37卷，第七期，443-445）中，首先将邻硝基甲苯经过甲醇钠和石油醚体系在低温下偶联，分离出产物2,2’-二硝基联苄，再将产物溶于乙醇，加入磷酸和钯碳，在室温条件下加氢气至饱和，生成2,2’-二氨基联苄，总体收率在64%左右。该方法是目前主流的卡马西平无溴工艺中的重要步骤，即先由邻硝基甲苯偶联生成2,2’-二硝基联苄，再由一定的催化条件下还原硝基，生成2,2’-二氨基联苄。该两步法存在中间产物需要分离，处理第一步产品需要用酸中和过量的强碱，所以三废处理成本较高，不符合绿色化学概念，同时两次分离导致产品的流失较为严重，只能获得中等收率。反应时间亦较长。二、专利技术专利《一种2,2’，4,4’，6,6’-六硝基二苯基乙烯的制备方法》（申请公布号CN103694122A）中提出一种用乙醇和甲苯为溶剂，次氯酸钠水溶液为氧化剂，将三硝基甲苯于甲基偶联的方案。该方案是炸药制备领域中，耐热炸药的经典方案。但将原料替换为邻硝基甲苯后，发现很难产生反应。从这一点也可见邻硝基甲苯相对三硝基甲苯有更高的活化能垒。
技术实现思路
本专利技术提供一种可克服现有技术不足的制备2,2’-二氨基联苄的方法。本专利技术的2,2’-二氨基联苄制备方法，是以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。优选地，本专利技术制备2,2’-二氨基联苄的方法是在反应中加入负载型镍催化剂，其加入量为反应原料邻硝基氯苄质量的20%~150%。本专利技术相关实验表明，水合肼的使用量会影响反应转化率和反应的转化速度，如果水合肼的用量过低影响反应的转化率，致反应转化率过低，但用量过多则会使反应速率过快，难以把握淬灭时机，同时还会导致过度还原，造成反应的副产物，如甲基苯、苯胺类物质等的比例显著上升。本专利技术推荐在制备2,2’-二氨基联苄，加入的水合肼量为邻硝基氯苄质量的50%~500%由于邻硝基氯苄难溶于水，反应时如果水过少则邻硝基氯苄难以分散，但水过多又会造成体系浓度太低，影响反应速率，因此，本专利技术制备2,2’-二氨基联苄时，加入的水的用量以为邻硝基氯苄质量的100%~500%为佳。本专利技术所使用的用于制备2,2’-二氨基联苄制备的负载型镍催化剂制备方法是：按照质量取一份六水合氯化镍，溶于十五份去离子水，再在其中加入五份中性氧化铝，超声搅拌，干燥过夜，在机械搅拌下加入过量硼氢化钠溶液，充分反应后过滤，洗涤干燥，得到催化剂。本专利技术的催化剂也可这样制得：取蒸馏水，溶解氯化镍，在充分搅拌中加入活性三氧化二铝球，在搅拌下滴加另一份氯化镍水溶液，完成后80℃干燥处理，再将烘干后的球体在马弗炉中350℃煅烧6h，待降温后再次在机械搅拌下缓慢加入一份硝酸镍水溶液，再在80摄氏度干燥处理后在马弗炉中煅烧350℃煅烧6h后，再在煅烧后的小球在管式炉中通往以氢气：氮气=1：3的混合气体，450℃还原6h，即得到目标催化剂。上述两种方法中前一种方法制备的催化剂活性更好一点，但是镍负载量较低，而且所得到的是粉末状催化剂；后一种制备方法制备的催化剂更适合宏量应用。本专利技术采用了一锅法直接制备2,2’-二氨基联苄，相对传统过程极大的压缩了反应时间，生产效率高，催化剂可反复使用，产物收率适中，且在整个的生产过程中不使用强碱，因此也无需用酸中和。反应溶剂不使用有机溶剂，因此三废处理的难度低，工业应用价值高。具体实施方式下面通过具体的实例进一步说明本专利技术是如何实现的：实施例一A．负载型镍催化剂的制备取4.75g六水合氯化镍于25ml圆底烧瓶，溶解于15ml去离子水中，加入20g中性氧化铝，超声搅拌，干燥过夜。称取0.3g硼氢化钠，配置成800ml0.01mol/L的溶液，将5g前驱体加入1L烧瓶中，机械搅拌下加入、硼氢化钠水溶液，将产物过滤干燥，即得到目标催化剂。B．2,2-二氨基联苄的制备取容量为10ml圆底烧瓶，加入300mg邻硝基氯苄，300mg催化剂，2ml去离子水，磁力搅拌下缓慢滴加2ml60%水合肼，待完全加入后常温下搅拌20分钟，即得到产物。将产物使用乙酸乙酯萃取后，GCMS检测可知其中目标产物约占51%。将催化剂经过水和乙醇清洗3次后干燥备用。实施例二A．负载型纳米金催化剂的制备取200ml蒸馏水，溶解300g六水合氯化镍。在500ml圆底烧瓶上架设机械搅拌，加入100g活性三氧化二铝求，在搅拌下滴一半加配制好的氯化镍水溶液，完成后置于烘箱80℃过夜。将烘干后的球体在马弗炉中350℃煅烧6h。待降温后再次将其置于500ml圆底烧瓶，机械搅拌下将另一半硝酸镍水溶液缓慢滴加，80摄氏度干燥后在马弗炉中煅烧350℃煅烧6h。将煅烧后的小球在管式炉中以氢气：氮气=1：3的气速下，450℃还原6h，即得到目标催化剂。B．2,2-二氨基联苄的制备取容量为10ml圆底烧瓶，加入300mg邻硝基氯苄，277mg催化剂，2ml去离子水，磁力搅拌下缓慢滴加2ml60%水合肼，待完全加入后常温下搅拌20分钟，即得到产物。将产物使用乙酸乙酯萃取后，GCMS检测可知其中目标产物约占48%。将催化剂经过水和乙醇清洗3次后干燥备用。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种2,2’‑二氨基联苄制备方法，其特征在于以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。

【技术特征摘要】
1.一种2,2’-二氨基联苄制备方法，其特征在于以邻硝基氯苄为原料，在负载型镍催化剂和水合肼的作用下，在常压下水相中一锅法常温反应后得到目标产物。2.根据权利要求1所述的2,2’-二氨基联苄制备方法，其特征在于反应中加入负载型镍催化剂，其加入量为反应原料邻硝基氯苄质量的20%～150%。3.根据权利要求2所述的2,2’-二氨基联苄制备方法，其特征在于加入的还原剂为水合肼，加入量为邻硝基氯苄质量的50%~500%。4.根据权利要求1或2或3所述的2,2’-二氨基联苄制备方法，其特征在于水的用量为邻硝基氯苄质量的100%~500%。5.根据权利要求4所述的2,2’-二氨基联苄制备方法，其特征在于反应时间在10~60分钟。6.权利要求1至5所述的任一2,2’-二氨基联苄制...

【专利技术属性】
技术研发人员：马建泰，骆沙，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62