拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种拟单萜吲哚生物碱，结构通式如式(I)所示。还公开了其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一种拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，本发明专利技术的拟单萜吲哚生物碱具有高效、低毒的特性。与天然产物的全合成相比，本发明专利技术的制备方法具有简单易操作的特点，通过一步或几步有限的反应即可实现，不存在高温高压和强酸强碱的极端反应，反应原料简单易得，适合大批量的工业化生产。所得拟单萜吲哚生物碱可在制备抗肿瘤药物中应用。

Quasi monoterpene indole alkaloids and their preparation methods and Applications

The invention discloses a quasi monoterpene indole alkaloid, which is shown by the structure general formula (I). Its preparation methods and applications are also disclosed. The present invention provides a quasi monoterpene indole alkaloid and its preparation method and application. The present invention has the characteristics of high efficiency and low toxicity. Compared with the total synthesis of natural products, the characteristics of the preparation method of the invention has the advantages of simple and easy operation, through one or more steps of the reaction can be extremely limited, there is no reaction at high temperature and high pressure and strong acid and alkali reaction, easily obtained raw materials, suitable for mass industrial production. The obtained monoterpene indole alkaloids can be used in the preparation of antitumor drugs.

【技术实现步骤摘要】
拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用
本专利技术涉及拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，具体属于药物化学

技术介绍
癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。据世界卫生组织报道，2000年全球新发癌症病例约1006万，死亡约620万，2005年癌症死亡人数达760万，占全世界5800万死亡总人数的13％，预计到2020年新增癌症患者将达到1500万，死亡1000万，而所有死亡总数的70％以上发生在中低收入和中等收入的发展中国家，并且这个比例呈迅速上升趋势。癌症正在成为人类的头号杀手，并成为全球最大的公共卫生问题之一。如今，中国癌症呈现年轻化、发病率和死亡率三线走高的趋势。因而研究与开发高效抗癌药物已成为急待解决的问题。目前抗肿瘤的药物众多，根据其作用可分为几大类：(1)干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤(MTX)、氟尿嘧啶(5-FU)、巯嘌呤(6-MP)等；(2)直接影响DNA结构和功能的药物：烷化剂、破坏DNA的铂类化合物、破坏DNA的抗生素类等；(3)干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：多柔比星、柔红霉素等；(4)抑制蛋白质合成与功能的药物：长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱类等；(5)调节体内激素平衡的药物：甲羟孕酮酯、肾上腺皮质激素、雌激素等；(6)其他：三氧化二砷(砒霜)等。据国内外资料报道，虽然常用的抗肿瘤药有60多种，但疗效不理想，毒副反应强。因此，继续寻找高效低毒的抗肿瘤药物对于改善人类生活和健康水平具有十分重要的意义。分子肿瘤学的发展揭示了癌变发生的重要原因是细胞周期的失控。生命科学的快速发展正逐步阐明恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等过程。目前抗肿瘤药物研发的焦点集中在针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。其中，生物碱良好的抗肿瘤活性受到科研工作者普遍的关注，单萜吲哚生物碱因其优异而广泛的生物活性成为生物碱中十分重要的一类，关于单萜吲哚生物碱的抗肿瘤活性报道非常多，诸如冠狗牙花定(Coronaridine)、加布尼碱(Cabunine)等。已成药的单萜吲哚生物碱有利血平(Reperpine)、长春花碱(Vinblastine)等。目前，从传统中药中研发新药，仍是现代药物研发的重要途径之一。我国具有丰富的中草药资源，对其中的天然产物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物作为临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇。在我国上世纪90年代，由中国医学科学院的庾石山教授实验室分离得到的菲并吲哚李西定类生物碱具有显著的抗肿瘤活性，但因其毒性大而未能进入临床。因此，研究一种高效低毒的单萜吲哚生物碱显得尤为必要。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种拟单萜吲哚生物碱及其制备方法和应用，该拟单萜吲哚生物碱具有高效、低毒的特性，制备方法简单易实施。可以应用于制备抗肿瘤药物中。为了实现上述目标，本专利技术采用如下的技术方案：拟单萜吲哚生物碱，结构通式如式(I)所示：其中，R1代表甲氧基、2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；R2代表羟甲基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-甲氧基吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-氯吲哚、3-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、4-((3-吲哚基)甲基)噁唑烷基、2-(3-吲哚基)乙基氨基甲基、2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基氨基甲基、2-(3-(5-氯吲哚基))乙基氨基甲基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基甲基、N-(2-(3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(3-(5-氯吲哚基))乙基)乙酰基氨基甲基、N，N`-双(2-(3-吲哚基)乙基)氨基甲基、N，N'-双(2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基)氨基甲基、双(3-吲哚基)甲基、双(3-(5-甲氧基吲哚基))甲基、双(3-(5-羟基吲哚基))甲基、双(3-(5-氯吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、双(3-(5-氟吲哚基))甲基、双(3-(5-硝基吲哚基))甲基、双(3-(5-氰基吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、3-吲哚基氨基甲基、(R)-2-氨基-3苯基丙酰基氨基甲基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基氨基甲基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-((4R)-5，5-二甲基-4-羧基)噻唑烷基、1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基)甲基、3-(1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基))丙酰氧甲基、N，N'-((S)-2-氨基-1，4-丁二酰氨基)二甲基或N，N'-((R)-2-氨基-1，5-戊二酰氨基)二甲基；X代表氧或氮；Y代表甲基、乙基、亚甲基或葡萄糖基；---代表单键或无化学键存在，当与R2相连的环戊烷不含有碳碳双键时，若环戊烷与氧相连，则为环氧乙烷。前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18、T19、T22、T23、T24、T25、T26、T27、T28、T29、T4、T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、T10、T44、T46或T45，各化合物结构如下所示：前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳单键或环氧乙烷结构时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T20、T21或T47，各化合物结构如下所示：前述拟单萜吲哚生物碱，当R2为羟甲基，X为氧，Y为乙基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T7、T8、T9、T11或T11A，各化合物结构如下所示：前述拟单萜吲哚生物碱，当R1为甲氧基；R2为羟甲基时，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T5或T6，各化合物结构如下所示：一种拟单萜吲哚生物碱的制备方法，化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18或T19按照以下合成路线进行：其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R4代表氢、甲氧基或氯，R5代表甲基、乙基或葡萄糖基；反应条件a：H2O，AcOH，100℃，过夜；反应条件b：TFA，DCM，35℃，40h；反应条件c：浓盐酸，EtOH，室温，过夜；反应条件d：TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：TFA，DCM，50℃，过夜；T1采用反应条件a反应制得，T2采用反应条件b反应制得，T3采用反应条件c反应制得，T15、T16、T17或T18采用反应条件d反应制得，T19本文档来自技高网...

【技术保护点】
拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：结构通式如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：结构通式如式(I)所示：其中，R1代表甲氧基、2-(3-吲哚基)乙基氨基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基、3-(3-吲哚基)丙醇-2-氨基或N-(2-((2-吲哚基)乙基)氨基)-2-乙酰基-N-甲基氨基；R2代表羟甲基、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-甲氧基吲哚、1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并5-氯吲哚、3-甲氧羰基-1，2，3，4-四氢-9H-吡啶[3，4-b]并吲哚、4-((3-吲哚基)甲基)噁唑烷基、2-(3-吲哚基)乙基氨基甲基、2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基氨基甲基、2-(3-(5-氯吲哚基))乙基氨基甲基、3-(3-吲哚基)丙酸甲酯-2-氨基甲基、N-(2-(3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基)乙酰基氨基甲基、N-(2-(3-(5-氯吲哚基))乙基)乙酰基氨基甲基、N，N`-双(2-(3-吲哚基)乙基)氨基甲基、N，N'-双(2-(3-(5-甲氧基吲哚基))乙基)氨基甲基、双(3-吲哚基)甲基、双(3-(5-甲氧基吲哚基))甲基、双(3-(5-羟基吲哚基))甲基、双(3-(5-氯吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、双(3-(5-氟吲哚基))甲基、双(3-(5-硝基吲哚基))甲基、双(3-(5-氰基吲哚基))甲基、双(3-(5-溴吲哚基))甲基、3-吲哚基氨基甲基、(R)-2-氨基-3苯基丙酰基氨基甲基、(S)-2-氨基-4甲硫基丁酰基氨基甲基、(R)-2-氨基-2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-(3-吲哚基)乙酰基氨基甲基、2-((4R)-5，5-二甲基-4-羧基)噻唑烷基、1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基)甲基、3-(1-(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮基))丙酰氧甲基、N，N'-((S)-2-氨基-1，4-丁二酰氨基)二甲基或N，N'-((R)-2-氨基-1，5-戊二酰氨基)二甲基；X代表氧或氮；Y代表甲基、乙基、亚甲基或葡萄糖基；---代表单键或无化学键存在，当与R2相连的环戊烷不含有碳碳双键时，若环戊烷与氧相连，则为环氧乙烷。2.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18、T19、T22、T23、T24、T25、T26、T27、T28、T29、T4、T12、T30、T31、T32、T33、T34、T35、T36、T37、T38、T39、T40、T41、T42、T43、T10、T44、T46或T45，各化合物结构如下所示：3.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基，X为氧，Y为甲基、乙基或葡萄糖基，与R2相连的环戊烷含有碳碳单键或环氧乙烷结构时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T20、T21或T47，各化合物结构如下所示：4.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R2为羟甲基，X为氧，Y为乙基，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T7、T8、T9、T11或T11A，各化合物结构如下所示：5.根据权利要求1所述的拟单萜吲哚生物碱，其特征在于：当R1为甲氧基；R2为羟甲基时，与R2相连的环戊烷含有碳碳双键时，该拟单萜吲哚生物碱为化合物T5或T6，各化合物结构如下所示：6.如权利要求2所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T1、T2、T3、T15、T16、T17、T18或T19按照以下合成路线进行：其中，R3代表氢、甲氧羰基或羟甲基，R4代表氢、甲氧基或氯，R5代表甲基、乙基或葡萄糖基；反应条件a：H2O，AcOH，100℃，过夜；反应条件b：TFA，DCM，35℃，40h；反应条件c：浓盐酸，EtOH，室温，过夜；反应条件d：TFA，DCM，室温，过夜；反应条件e：TFA，DCM，50℃，过夜；T1采用反应条件a反应制得，T2采用反应条件b反应制得，T3采用反应条件c反应制得，T15、T16、T17或T18采用反应条件d反应制得，T19采用反应条件e反应制得。7.如权利要求2或3所述的拟单萜吲哚生物碱的制备方法，其特征在于：化合物T20、T21、T22、T23、T24、T25、T26、T27或T28按照以下合成路线进行：其中，R4代表氢、甲氧基或氯，R6为氢或甲氧羰基，R7代表羰基或溴甲基，R8代表乙酰基；反应条件a：NaBH3CN，...

【专利技术属性】
技术研发人员：穆淑珍，方家琪，黄滔，邓璐璐，郝小江，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州,52