2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一种如式I、II、III或IV所示的2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物，本发明专利技术还提供其制备方法及应用。实验证明，在细胞水平上对与EGFR酪氨酸激酶活性相关的肿瘤细胞(过表达野生型EGFR的人表皮癌细胞株A431、对Gefitinib耐药的人肺腺癌细胞株H1975)具有显著的增殖抑制作用，特别是对耐药细胞株H1975有较好的抑制效果，对低表达EGFR人结肠癌细胞株SW620的抑制活性较弱，可在制备相应抗肿瘤细胞药物中应用。结构通式如下：

2 amino imidazo pyridine derivatives and its preparation and Application

The present invention provides a type such as I, II, III or IV in 2 amino imidazo pyridine derivatives, the invention also provides a preparation method and application thereof. Experiments show that, at the cellular level of EGFR tyrosine kinase activity associated with tumor cells (the overexpression of wild-type EGFR human epidermoid carcinoma cell line A431, Gefitinib resistant human lung adenocarcinoma cell line H1975) significantly inhibited the proliferation, especially good inhibitory effect on multidrug resistant cell line H1975, to weak inhibitory activity of low expression of EGFR in human colon cancer cell line SW620, can be used in the preparation of the corresponding anti-tumor drugs. The general structure is as follows:

【技术实现步骤摘要】
2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种2-氨基咪唑并吡啶类衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)具有配体诱导的酪氨酸蛋白激酶活性。研究表明，超过60％的恶性肿瘤科出现一种或几种EGFR家族受体过表达或突变。尽管在过去的时间里，EGFR抑制剂在肿瘤治疗中得到了快速发展，但仍留有大量的研究空间，靶点的突变所导致的治疗抗药性对靶向抗肿瘤药物的研究提出了新的挑战，不可逆抑制剂(包括Afatinib、Dacomitinib、Neratinib等)可与EGFR酪氨酸激酶以共价键结合，可以对抗T790M突变，克服了T790M引起的耐药。其中勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)开发的第一个afatinib片以商品名Gilotrif上市，证实可以用于肿瘤表皮生长因子受体(EGFR)19号外显子缺失或21号外显子突变(L858R)的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。但是该类抑制剂不仅可以抑制T790M导致的耐药性，而且也可以有效地抑制敏感型EGFR突变，临床疗效受限。2016年在美国上市的阿斯利康公司开发的AZD9291,是一种高效选择性的EGFR突变体抑制剂，可以减少Afatinib类非可逆抑制剂靶向野生型EGFR激酶导致的皮疹和腹泻等副作用。该药积极的临床证据，加上全新的作用模式，使其成为一种杰出的治疗选择，有望为肺癌患者提供其急需的临床需求。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种与现有技术完全不同的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物，具有如式I、II、III或IV所示结构：其中：R1为氢原子或者氯原子；R2为甲基或乙酰基；R3为氢、卤素或者甲基；R4为氢、卤素或者甲基；R5为叔丁酯甲酸基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基；R6为氢、丙酰基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基。式I、II、III或IV所述的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物(含卤代丙烯酰胺吡啶并咪唑衍生物)选自如下任一化合物：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例1)；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例2)；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例3)；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例4)；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例5)；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例6)；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例7)；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例8)；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例9)；N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例10)；N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例11)；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)丙烯酰胺(实施例12)；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例13)；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例14)；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺(实施例15)；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺(实施例16)；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺(实施例17)；N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙酰胺(实施例18)；(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-3-苯基)氨基叔丁酯(实施例19)；N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙酰胺(实施例20)；N5-(3-氨基苯基)-N2-乙基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-2,5-二胺(实施例21)；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙酰胺(实施例22)；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙烯酰胺(实施例23)；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)-2-氟丙烯酰胺(实施例24)。本专利技术的另一个目的是提供所述的式I、II、III或IV化合物的制备方法，通过以下步骤实现：以取代的2-氯3-硝基吡啶(化合物1)为起始原料，和Boc保护的芳二胺在乙醇中反应生成中间体2，中间体2在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到中间体3，中间体3在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯反应得到中间体4，中间体4在酸性条件(pH＝1-2)下脱掉Boc保护基团得到游离氨基结构的中间体5，最后与各种取代的丙烯酰氯缩合反应得到目标化合物I。反应式如下：反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iii)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；iv)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；v)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。以2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物6)为起始原料，和1-乙酰基-4-(4-氨基苯基)哌嗪在乙醇中反应生成中间体7，中间体7在还原剂硼氢化钠作用下在二氯甲烷中还原得到的中间体8，中间体8在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下与硫代异氰酸酯反应得到中间体9，中间体9在酸性条件下(pH＝1-2)脱掉Boc保护基团得到游离氨基结构的中间体10，最后与各种取代的丙烯酰氯缩合反应得到目标化合物II。反应式如下:反应条件：i)碳酸钾，乙醇，室温；ii)硼氢化钠，氯化镍，二氯甲烷，冰浴；iii)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，三乙胺，四氢呋喃，回流；iv)三氟醋酸，二氯甲烷，冰浴；v)三乙胺，二氯甲烷，冰浴。以2,6-二氯-3-硝基吡啶(化合物6)为起始原料本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I、II、III或IV所示的2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物：

【技术特征摘要】
1.一种如式I、II、III或IV所示的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物：其中：R1为氢原子或者氯原子，R2为甲基或乙酰基，R3为氢、卤素或者甲基，R4为氢、卤素或者甲基，R5为叔丁氧羰基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基，R6为氢、丙酰基、丙烯酰基或者α-氟代丙烯酰基。2.根据权利要求1所述的2-氨基咪唑并吡啶类衍生物，其特征在于：式I、II、III或IV所示化合物选自如下任一化合物：N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-(3-(5-氯-2-((4-(4-乙酰基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-(4-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-(4-(5-氯-2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)丙烯酰胺；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-3(3-(4-乙酰基哌嗪)苯基)-5-氯-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)氨基)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙烯酰胺；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-甲基丙烯酰胺；N-(3-(2-((4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙烯酰胺；N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)-2-氟丙酰胺；(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-3-苯基)氨基叔丁酯；N-(3-(2-(乙胺基)-5-(苯胺基)-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯基)丙酰胺；N5-(3-氨基苯基)-N2-乙基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶-2,5-二胺；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙酰胺；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)丙烯酰胺；N-(3-((2-乙胺基-3-苯基-3H-[4,5-b]咪唑并吡啶)苯胺基)-2-氟丙烯酰胺。3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈文腾，刘星雨，邵加安，陈恩，俞永平，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33