一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术提供了如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们混合物。该化合物能够作为mGluR2正性变构调节剂发挥作用，而且可以高选择性地活化mGluR2，而对于其他同源性的代谢型谷氨酸受体不产生活化作用，或活化作用很弱，因此可以用于制备治疗与mGluR2相关的疾病，如中枢神经系统和精神系统类相关疾病等

Fluorine containing three azole pyridine compound and its preparation method, medicinal composition and Application

The present invention provides I structure shown in fluorine containing three triazole and pyridine compounds, and racemic R, isomers, S isomers, pharmaceutically acceptable salts or mixtures thereof. This compound can function as mGluR2 positive allosteric modulators, and selective activation of mGluR2, and the other for the homology of the metabotropic glutamate receptor does not produce life, or activation is very weak, so it can be used for the preparation and treatment of mGluR2 related diseases, such as the central nervous system and psychiatric system related diseases etc.

【技术实现步骤摘要】
一类含氟三氮唑并吡啶类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类含氟三氮唑并吡啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为代谢型谷氨酸受体第二亚型(mGluR2)正性变构调节剂，特别是制备用于治疗中枢神经系统和精神系统类相关疾病，如精神分裂症、焦虑、抑郁、AD(阿尔茨海默病，Alzheimerdisease)、疼痛、癫痫和药物成瘾等的药物的用途。
技术介绍
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中最主要的兴奋性神经递质，对神经系统正常功能的维持起着重要的作用，在学习、记忆、感官知觉、突触可塑性、心血管功能的调节及等多种生理功能的调节方面也发挥重要作用。谷氨酸通过激活其受体发挥作用。它在神经系统内的大量释放和累积造成多种神经损伤和神经变性，这种神经毒性作用是引起许多神经和精神性疾病如精神分裂症、焦虑、抑郁等的关键。因此，谷氨酸受体已经成为治疗这些疾病的重要靶点之一。谷氨酸受体(GluRs)主要分为离子型谷氨酸受体(iGluRs)和代谢型谷氨酸受体(mGluRs)。离子型谷氨酸受体包括天冬氨酸受体(NMDAR)、氨甲基磷酸受体(AMDAR)、红藻氨酸受体(KAR)等十四种亚型。这类受体与离子通道偶联，形成受体-通道复合物，介导快速兴奋性突触传递过程。离子型受体拮抗剂通过直接阻断谷氨酸的突触后效应，在动物模型中取得了一定的治疗效果，但是其同时也阻断了正常的兴奋性传递，产生严重的副作用，如精神症状、眩晕、疲劳等，因此限制了这类化合物的临床应用。而代谢型谷氨酸受体主要位于突触前膜，其通过突触前机制抑制谷氨酸的释放，减少离子型谷氨酸受体拮抗剂所产生的毒副作用，从而有望成为某些神经系统疾病治疗的新靶点。mGluRs属于G蛋白偶联受体(GproteincoupledreceptorGPCRs)超家族的成员之一。序列除具备七个特征性的跨膜区外，和其他G-蛋白偶联受体之间无同源性，构成G-蛋白偶联受体的一个新家族。根据其氨基酸序列同源性、受体偶联的第二信使信号转导机制以及对不同激动剂的特异性，又可分为八个亚型，归为三大组。其中mGluR1和mGluR5属于第一组(mGluRI)，主要分布在突触后，通过活化磷脂酶C(PLC)，将膜内的磷酸肌醇(PI)水解为胞内第二信使甘油二酯(DAG)和1,4,5-三磷酸肌醇(IP3),导致胞内Ca2+浓度升高。mGluR2和mGluR3属于第二组(mGluRII)，主要分布在突触前，与Gi/o偶联后被激活,抑制环磷腺苷的形成和电压敏感的Ca2+通道,激活K+通道。mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第三组(mGluRIII)，也主要分布在突触前，与Gi/o偶联，激活后抑制腺苷酸环化酶的活性，使cAMP减少；或增强Gs蛋白偶联受体对腺苷酸环化酶的激活，增加cAMP的生成。mGluR还可刺激cGMP生成，激活磷酯酶D和刺激花生四烯酸的释放。mGluR2在脑部的皮质、海马、纹状体、杏仁核等区域的突触前轴突大量表达，负向调节Glu和GABA的释放,介导兴奋性信号的转导。研究表明，Glu机能亢进与精神分裂症、焦虑、抑郁等疾病相关。因此设计合成mGluR2小分子激动剂或正性变构调节剂(positiveallostericmodulators，PAMs)，通过活化mGluR2，减少Glu的释放治疗这类疾病，具有十分重要的意义。第一代作用于mGluR2的小分子激动剂是Glu的类似物，主要作用在胞外N端同源性较高的捕夹域(VFD)，缺乏选择性，能同时激活mGluR2和mGluR3,也被称为mGluR2/3混合型激动剂。这类化合物的BBB渗透性差，长期使用可能使受体脱敏,限制了它的进一步发展。而mGluR2PAMs则作用在同源性较低的七次跨膜区域，不仅提高了选择性，降低潜在的耐受性和受体脱敏的风险，而且化学结构多种多样，BBB渗透性好，类药性高。此外，mGluR2PAMs只有在大量Glu存在时才发挥作用，使用药安全性大大提高。自从2001年，EliLilly报道了mGluR2PAMs，许多制药公司(如Merck、Janssen、AstraZeneca)也报道了不同结构类型的mGluR2PAMs。目前，已有两个PAMs进入了临床实验，分别是AstraZeneca的AZD8529和Janssen的JNJ-40411813。2011年1月，由于活性低，AstraZeneca停止了AZD8529在精神分裂症患者中的临床IIa期研究。JNJ-40411813在精神分裂症患者的临床IIa期研究中满足基本的安全性和耐受性要求(2011.3)，其在伴有焦虑症的重度抑郁症患者中作为辅助治疗的临床II期实验也已完成。此外，研究发现，用抗精神病药治疗的患者，阴性症状也可用JNJ-40411813作辅助治疗。综上所述，设计开发新颖的mGluR2正性变构调节剂，用于中枢神经系统和精神系统类相关疾病的治疗，具有十分重要的意义和很好的应用前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供新型的mGluR2正性变构调节剂，特别是选择性改善的mGluR2正性变构调节剂。本专利技术的第一方面，提供了一类具有如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：其中：R1选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、氰基；R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、氰基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；所述的卤素为F、Cl、Br或I。在另一优选例中，所述的R1为卤素取代的C1-C6烷基(如，三氟甲基)。在另一优选例中，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，取代的定义同上。在另一优选例中，所述的R1选自下组：氢、卤素、CH3、CN、CF3。在另一优选例中，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中，取代的定义同上。在另一优选例中，所述的R2选自下组：其中，所述R3、R4、R5、R6、R7、和R8分别代表环上任意位置的0-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R‑异构体、S‑异构体、可药用盐或它们混合物：

【技术特征摘要】
1.一种具有如下式I所示结构的含氟三氮唑并吡啶类化合物，及其外消旋体、R-异构体、S-异构体、可药用盐或它们混合物：其中：R1选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、氰基；R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、羟基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、卤素取代的C1-C6烷氧基、羟基取代的C1-C6烷氧基、氰基取代的C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、C6-C10芳基、和3-12元杂环基；其中，所述的杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的3-7元杂环基、取代或未取代的5-7元芳香基-亚甲基、3-7元杂环基-亚甲基，各个杂环基各自独立地含有1-4个选自氧、硫和氮中的杂原子；其中，取代的定义同上。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：氢、卤素、CH3、CN、CF3。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R2选自下组：氢、卤素、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基；其中，取代的定义同上。5.在另一优选例中，所述的R2选自下组：其中，所述R3、R4、R5、R6、R7、和R8分别代表环上任意位置的0-4个取代基，且各个取代基各自独立地选自下组：卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基(优选为卤素取代的C1-C6烷基、或羟基取代的C1-C6烷基)、取代的或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、氰基、羟基；R9选自下组：氢、卤素、取代的或未取代的C1-C6烷基、取代的或未取代的C2-C4烯基、取代的或未取代的C2-C4炔基、取代的或未取代的C3-C6环烷基、取代的或未取代的3-至9-元杂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基；X、Y分别独立地选自C、O、N和S；Z选自C和N；a、b、c、d、e、f、g、h和i分别独立地选自下组：0,1,和2。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶7-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶7-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(2-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-苯基哌啶-4-醇1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇4-(4-氯苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇4-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-1-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)哌啶-4-醇3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-(三氟甲基)苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苄腈1-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)乙酮4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸异丙基酯3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)甲醇2-(4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)丙烷-2-醇3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3,4-二甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2-氟-4-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶7-(2-氯-4-氟苯基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯3-氯-4-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲酯3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶6-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉8-(3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(间-甲苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)氰苯2-(4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)苯基)异丙基-2-醇8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-3-甲基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(3-氟-4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-3-氟苯甲酸甲酯3-氯-4-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)-苯甲酸甲酯8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-5-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-7-(2,3-苯并二氢呋喃-7-基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶8-(8-氯-3-((2,2-二氟环丙基)甲基)-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-7-基)喹啉7-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-8-氯-...

【专利技术属性】
技术研发人员：柳红，周宇，夏文静，张冬，蒋华良，陈凯先，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31