6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸的制备方法，所述的制备方法包括步骤：在缩合剂的作用下将3‑卤代‑4‑(4‑甲基苯基)‑4‑氧代丁酸(2)与2‑氨基‑5‑甲基吡啶(3)进行反应，得到6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸(1)。本发明专利技术方法提供的方法，产品纯度高达99％。本发明专利技术所述的制备方法是一种反应条件温和、操作简单、产物便于纯化、成本较低、杂质易于除去、三废极少、是对环境友好型的方法、不仅适于实验室合成、而且适于大规模工业化生产，能够克服现有技术中合成步骤较长、成本高、产品纯化难、环境污染严重的缺陷。

6 methyl 2 (4 methyl phenyl) method for preparation of imidazo [1,2 pyridine a] 3 acetic acid

The invention relates to a 6 methyl 2 (4 methyl phenyl) method for preparation of imidazo [1,2 pyridine a] 3 acetic acid, the preparation method comprises the following steps: the condensation agent under the action of 3 halogenated 4 (4 bromomethylphenyl) 4 4-oxobutanoic acid (2) and 2 5 amino methyl pyridine (3) by the reaction of 6 methyl 2 (4 methyl phenyl) imidazo [1,2 pyridine a] 3 acetate (1). The purity of the product is as high as 99% by the method provided by the method. The preparation process of the present invention is a kind of mild reaction conditions, simple operation, convenient product purification, low cost, easy to remove impurities and wastes, few methods, friendly to the environment is not only suitable for laboratory synthesis, and is suitable for large-scale industrialized production, can overcome the defect of the prior art in the synthesis step long, high cost the purification of products, difficult, serious environmental pollution.

【技术实现步骤摘要】
6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法
本专利技术涉及药物制备领域，特别地，涉及一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法。
技术介绍
6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(1)其结构式如下：唑吡坦能选择性地与中枢神经系统的ω1-受体亚型的结合，产生药理作用，该药由法国Synthelabo公司开发，于1988年首次上市，商品名思诺思(Stilnox)，可用于治疗严重睡眠障碍的疾病，如：偶发性失眠症，暂时性失眠症。对原发性失眠，以及抑郁症，精神病所引起的失眠也有比较显著的疗效。与其他治疗失眠的药物相比，具有效果好，半衰期短，代谢快，不产生活性代谢产物，副作用小，撤药无反弹作用等特点，是目前最受欢迎的镇静催眠药之一。而6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(1)作为唑吡坦的重要中间体，在唑吡坦的合成过程中起着至关重要的作用，因此研究其全合成有十分明确的意义所在。现有技术公开的(1)的代表性制备方法有：WO2015/011722和ArkivoconlineJournalofOrganicChemistry,2009,42(3):315-320公开的合成路线是先将化合物6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(4)与甲醛(HCHO)和二甲胺(NH(CH3)2)在乙酸中经曼尼希反应得到化合物N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲胺(5)，然后与碘甲烷(CH3I)和氰化钠(NaCN)缩合得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙腈(6)，最后经二步水解得到2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-乙酸(1)。其具体的合成路线如下：该路线具有以下不足：①步骤较长，操作困难；②使用了甲醛(HCHO)，碘甲烷(CH3I)，氰化钠(NaCN)等剧毒试剂，工业生产中存在诸多安全及环保隐患；③溶剂甲酸和乙酸刺激性强，对设备腐蚀性大，对环境和设备危害大；④二甲胺的过量使用即增加了原材料的损耗，又产生了大量含氨废水，加剧了对环境的危害。OrganicLetters,2012,14(17):4580-4583公开的合成路线是以对甲基-β-硝基苯乙稀(7)为起始原料，先与乙醛酸乙酯(CHOCO2Et)在4-(N,N-二甲胺基)吡啶(DMAP)存在下缩合，再经乙酰氯(AcCl)在吡啶(Py)存在下酰化得到化合物(8)，8随后与2-氨基-5-甲基吡啶(3)经缩合反应得到2-(4-甲基苯基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]-吡啶-3-乙酸乙酯(9)，9最后经水解得到最终的产物(1)。其合成的具体路线如下：该路线存在以下不足：①起始原料对甲基-β-硝基苯乙烯(7)以及DMAP价格昂贵，生产成本高；②乙酰氯具有强烈刺激性，且高度易燃，安全生产隐患大；③吡啶刺激性大，长时间使用会对身体造成损伤，工业上大量使用时也会增加毒性含氮废水，对环境危害较大。WO2007023504公开的合成路线是以6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶(4)为原料，与草酰氯反应得到化合物(10)，10经过水解得到α-羰基羧酸(11)，11最后经水合肼还原得到最终产物(1)。其合成的具体路线如下：该路线具有以下不足：①小试发现，化合物(7)经草酰氯酰化和水解二步反应过程中反应不易控制，杂质多，产率低；②草酰氯气味难闻，具有高毒性和腐蚀性，遇水剧烈分解放出毒性气体CO和HCl，对人员、设备和环境危害大；③水合肼具有毒性、强腐蚀性和致癌性，为环境不友好试剂。总之，上述所有方法存在反应步骤长、反应条件苛刻、操作复杂、反应周期长、成本高、环境污染严重、工业化生产弊端明显等不足；特别是以上方法中使用的甲醛、碘化钾、氰化钠、乙酰氯、草酰氯、水合肼等高毒的试剂，不仅使反应操作难度大，不能适用于绿色工业化生产，而且反应产生的废弃物也严重污染环境。因此，本专利技术鉴于目前唑吡坦良好的社会效益以及制备其重要中间体6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的反应收率、工业化生产条件和环保政策，提供了一种能够可控、安全、环保制备一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的有效方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服了上述现有技术的缺点，提供了一种反应条件温和、操作简单、便于纯化、收率高、对环境友好型、适合工业化生产的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法。为了实现上述目的，本专利技术的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法如下：在缩合剂的作用下将3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)与2-氨基-5-甲基吡啶(3)进行反应，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(1)，其反应式如下：较佳地，所述的缩合剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、醋酸钠，醋酸钾、氟化钠、氟化钾、活泼碱金属氧化物、1-25个碳原子的叔胺、氨水、吡啶、含1-5个碳原子的醇钠、含1-5个碳原子的醇钾、含1-5个碳原子的烷基锂、取代苯基锂、氨基钠、氨基钾、六甲基二硅烷锂、六甲基二硅烷钠、六甲基二硅烷钾、硅胶、磺酸硅胶中的一种或几种。较佳地，所述的活泼碱金属氧化物包括氧化钙、三氧化二铝、氧化锌、氧化亚铁、三氧化二铁、四氧化三铁等，所述的1-25个碳原子的叔胺包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-(N，N-二甲胺基)吡啶(DMPA)，所述的含1-5个碳原子的醇钠包括乙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠，所述的含1-5个碳原子的醇钾包括乙醇钾、叔丁醇钾、异戊醇钾等，所述的含1-5个碳原子的烷基锂包括正丁基锂。较佳地，所述的反应的溶剂为水、1-10个碳原子的醇及相应的含任意比例水的醇、乙腈，二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、5-7碳的直链烷烃或环烷烃、乙二醇二乙醚、甲醛缩二甲醚、乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。较佳地，所述的1-10个碳原子的醇包括甲醇、乙醇。较佳地，所述的反应的温度为-10～100℃，所述的反应的时间为1～12h，所述的缩合剂与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)的摩尔比为0.5～5.0，所述的2-氨基-5-甲基吡啶(3)与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)的摩尔比为0.5～3.0。较佳地，所述的反应的温度为60～70℃，所述的反应的时间为6～7h，所述的缩合剂与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)的摩尔比为1.0，所述的2-氨基-5-甲基吡啶(3)与3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)的摩尔比为1.0。较佳地，所述3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)中的卤素取代基可以是氯代、溴代、或碘代中的一种或几种。采用了本专利技术的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，该方法反应条件本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：在缩合剂的作用下将3‑卤代‑4‑(4‑甲基苯基)‑4‑氧代丁酸(2)与2‑氨基‑5‑甲基吡啶(3)进行反应，得到6‑甲基‑2‑(4‑甲基苯基)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑乙酸(1)，其反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括步骤：在缩合剂的作用下将3-卤代-4-(4-甲基苯基)-4-氧代丁酸(2)与2-氨基-5-甲基吡啶(3)进行反应，得到6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸(1)，其反应式如下：2.根据权利要求1所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的缩合剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、醋酸钠，醋酸钾、氟化钠、氟化钾、活泼碱金属氧化物、1-25个碳原子的叔胺、氨水、吡啶、含1-5个碳原子的醇钠、含1-5个碳原子的醇钾、含1-5个碳原子的烷基锂、取代苯基锂、氨基钠、氨基钾、六甲基二硅烷锂、六甲基二硅烷钠、六甲基二硅烷钾、硅胶、磺酸硅胶中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酸的制备方法，其特征在于，所述的活泼碱金属氧化物包括氧化钙、三氧化二铝、氧化锌、氧化亚铁、三氧化二铁、四氧化三铁等，所述的1-25个碳原子的叔胺包括三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-(N，N-二甲胺基)吡啶(DMPA)，所述的含1-5个碳原子的醇钠包括乙醇钠、叔丁醇钠、异戊醇钠，所述的含1-5个碳原子的醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宏，关禹，廖凡，邓卫平，施小新，赵金媛，马立荣，陈春燕，杨俊，李杰，雷青云，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31