一种右旋兰索拉唑的制备方法技术

本发明专利技术提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该方法以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N‑二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。

A preparation method of dexlansoprazole

The present invention provides a method for preparing a new dexlansoprazole, this method takes a compound as raw material, adding titanium catalyst ligand, organic solvent, four isopropyl titanate, N, N two isopropyl amine and oxidant, catalytic synthesis of dexlansoprazole, the preparation method adopts a new titanium catalyst ligand then, to improve the stability of titanium catalyst composite, and the titanium catalyst compound can form solid filtered out, not only to improve the yield of dexlansoprazole, and compound EE was significantly increased.

【技术实现步骤摘要】
一种右旋兰索拉唑的制备方法
本专利技术属于化合物制备领域，特别涉及一种右旋兰索拉唑的制备方法。
技术介绍
右旋兰索拉唑为质子泵抑制剂，是兰索拉唑的手性单体(R-构型)，其特异性和非竞争性的作用于H+/K+-ATP酶，用于治疗消化性溃疡，化学名为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑，R-兰索拉唑较S-兰索拉唑具有更显著的质子泵抑制作用，且作用时间长。目前，用于合成右旋兰索拉唑的主要方法为不对称催化定向合成右旋兰索拉唑，其主要是利用金属与其对应的配体在氧化剂的作用下发生不对称催化氧化反应，目前主要采用的金属为钛盐与对应配体L-酒石酸衍生物，在低温碱性条件下合成右旋兰索拉唑，例如CN103694225A中公开在(1S,2S)-N-对甲基苯磺酸-1,2-二苯基乙二胺为配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺条件下，经过氧化氢异丙苯氧化硫醚化合物制备右旋兰索拉唑，又如CN102659763公开的在L-酒石酸二乙酯为配体、钛酸四异丙酯、有机胺的条件下，经氧化剂氧化硫醚化合物制得右旋兰索拉唑等。在不对称催化氧化合成过程中，钛催化剂Ti(i-PrO)4与配体L-酒石酸二乙酯配合形成钛催化剂复合物，该钛催化剂复合物稳定性，并且不利于分离回收，进而导致合成的产物产率低、并且产物的ee值低。
技术实现思路
为了解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。本专利技术具体技术方案如下：本专利技术提供一种右旋兰索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：进一步的改进，钛催化剂配体的结构式如下：本专利技术通过选择一种新的配体与钛结合成钛催化复合物后，可以提高产物的产率及光学纯度，并且形成的钛催化复合物可以固体形式沉淀下来，便于回收。进一步的改进，所述有机溶剂是体积比为2:5的甲苯和DMF的混合物。本专利技术选择甲苯和DMF作为混合溶剂可以使反应能够在均一溶液中进行，并且在整个反应过程中克服现有技术需要加入水导致形成的钛催化复合物不稳定的问题，间接地提高了产物的产率。进一步的改进，所述式一化合物、钛催化剂配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂的摩尔比为1:1:1:1.8:1.05。进一步的改进，每0.01mol式一化合物所用的有机溶剂的体积为80-150mL。进一步的改进，所述氧化剂是摩尔比为1:0.05的过氧化氢异丙苯和过氧化钙的混合物。本专利技术采用了混合的氧化剂可以起到很好的氧化效果，并且降低了氧化剂的用量，降低了砜类等杂质的产率，同时加入的过氧化钙还可以提高产物ee值。进一步的改进，右旋兰索拉唑具体制备方法为：用有机溶剂配置钛酸四异丙酯溶液，用有机溶剂配置钛催化剂配体溶液；用有机溶剂配置式一化合物溶液；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入N,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入氧化剂，反应至终点后，分离得到右旋兰索拉唑。通过以上限定，可以显著提高右旋兰索拉唑的产率和ee值。进一步的改进，向反应至终点的溶液中加入有机溶剂体积0.5-0.55倍的15％Na2S2O2水溶液，再加入有机溶剂体积0.23-0.25倍的石油醚，搅拌15min后，再加入有机溶剂0.45-0.5倍浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入有机溶剂体积0.8倍浓度为10％的氨水和有机溶剂体积1.2倍的环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入有机溶剂体积0.65倍的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于体积为23-25mL的正丁醇和石油醚的混合物中，加入8.5-9mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35-45mL水和丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得。优选地，正丁醇和石油醚的体积比为1.5:0.9。优选地，水和丙二醇的体积比为7-8:1。本专利技术进一步对右旋兰索拉唑的纯化过程进行了限定，由此可以提高右旋兰索拉唑的纯度和ee值。本专利技术提供一种新的右旋兰索拉唑的制备方法，该制备方法采用新的钛催化剂配体，进而提高了钛催化剂复合物的稳定性，并且该钛催化剂复合物可以固体形式过滤出来，不但提高了右旋兰索拉唑的产率，而且化合物的ee值显著提高。具体实施方式实施例1一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为体积比是2:5的甲苯和DMF的混合物；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58℃，保温20min，再加入2.322gN,N-二异丙基乙胺，降温至46℃，保温7min，然后再降温35℃，保温5min；然后降温至-10℃，搅拌5min后，加入1.52g过氧化氢异丙苯和0.036g过氧化钙，反应至终点后，向反应至终点的溶液中加入50mL的15％Na2S2O2水溶液，再加入23mL石油醚，搅拌15min后，再加入45mL浓度为7.5％的氯化钠水溶液，搅拌30min，过滤，静置分层；分离下层，向下层中加入80mL浓度为10％的氨水和120mL环己烷，搅拌，分离水层；调节分离的水层的pH至7.2，再加入65mL的正丁醇萃取，分离有机层，蒸干，得浓缩物；每1g浓缩物复溶于15mL正丁醇和9mL石油醚的混合物中，加入8.5mL浓度为0.05％的碳酸氢钠水溶液，搅拌均匀，分离有机层，再向有机层内滴加35mL水和5mL丙二醇的混合物，静置，过滤，收集滤饼，干燥即得3.24g固体，产率87.8％，熔点143-145℃，光学纯度ee值为99.9％；其中，钛催化剂配体的结构式如下：本专利技术提供的钛催化剂配给可以通过取代、环合、Sharpless不对称催化氧化、环氧化物开环等反应制得，本专利技术不做具体限定。实施例2一种右旋拉索拉唑的制备方法，该方法包括如下步骤：用25mL有机溶剂溶解2.84g钛酸四异丙酯，配成钛酸四异丙酯溶液，用50mL有机溶剂溶解8.02g钛催化剂配体，配成钛催化剂配体溶液，其中钛催化剂配体为：L-(+)-酒石酸二乙酯，用25mL的有机溶剂溶解3.53g的式一化合物，配成式一化合物溶液；有机溶剂为甲苯；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种右旋兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N‑二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种右旋兰索拉唑的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：以式一化合物为原料，加入钛催化剂配体、有机溶剂、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂，催化氧化合成右旋兰索拉唑，式一化合物结构如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述钛催化剂配体的结构式如下：3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂是体积比为2:5的甲苯和DMF的混合物。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述式一化合物、钛催化剂配体、钛酸四异丙酯、N,N-二异丙基乙胺和氧化剂的摩尔比为1:1:1:1.8:1.05。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每0.01mol式一化合物所用的有机溶剂的体积为80-150mL。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂是摩尔比为1:0.05的过氧化氢异丙苯和过氧化钙的混合物。7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体为：用有机溶剂配置钛酸四异丙酯溶液，用有机溶剂配置钛催化剂配体溶液；用有机溶剂配置式一化合物溶液；于25℃下，将钛酸四异丙酯溶液加入到钛催化剂配体溶液中，加热升温至75℃，保温5min，然后降温至70℃，保温10min，然后降温至65℃，加入式一化合物溶液搅拌5min后，降温至58...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，周文，
申请(专利权)人：珠海赛隆药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44