一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法，该肠溶微球中同时含有替加环素和生长因子，首先通过肠溶性的包衣防止微球在胃液中崩解、使之能完整地进入小肠后进行溶胀和释放，避免胃液强酸性的环境影响替加环素的生物利用度；通过调整第二球衣或第二包衣的成分和用量，延长第二微球在肠道中的停留和崩解时间，从而使生长因子可以在替加环素之后释放出来，由替加环素杀灭感染的细菌后、再通过生长因子促进损伤处粘膜的修复，从而可有效缓解病症、促进伤口愈合。在制备时，先分别制备好第一微球和第二微球，然后利用胶囊壳等按比例进行封装，将两种有效成分合并成一种药、同时两种有效成分又可以分别进行释放，从而便于使用。

An oral tegacyclin enteric microspheres and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法
本专利技术属于工业化制药
，特别涉及一种口服的替加环素肠溶微球的制备方法。
技术介绍
替加环素是一种广谱的四环素类的抗生素，能克服由细菌外排及核糖体保护所导致的四环素耐药性，对常见致病菌或多重耐药菌保持良好的抗菌活性，成为控制临床多重耐药或泛耐药菌感染的最后一道防线。消化道、呼吸道等黏膜部位发生损伤时，容易导致细菌进入体内、从而引起感染；同时细菌感染又能进一步加重粘膜的损伤。因此，在使用抗生素抵抗细菌的过程中，同时进行粘膜损伤的修复，将会大大提高提高治疗的效果。修复粘膜所使用的的生长因子是一种多肽，直接口服时容易被胃液降解、从而失去活性，因此常作为外用药物使用，使用中存在不便。因此，如果能将生长因子与抗生素合并为一种口服的剂型，可以同时进行服用，并能克服胃液对药物的破坏，将会大大提高药物使用的便捷性。
技术实现思路
为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法。本专利技术具体技术方案如下：本专利技术一方面提供了一种口服的替加环素肠溶微球，所述微球至少包括含有替加环素的第一微球以及含有生长因子的第二微球，所述第一微球包括以替加环素为主药的第一球芯、包覆在所述第一球芯外的第一球衣以及包覆在所述第一球衣外的肠溶性的第一包衣，所述第二微球包括以生长因子为主药的第二球芯、包覆在所述第二球芯外的第二球衣以及包覆在所述第二球衣外的肠溶性的第二包衣；所述第二球衣中包含起泡剂和稳泡剂，同时或择一地，所述第二包衣中包含亲水性凝胶成分；所述起泡剂可以选自碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁、枸橼酸脂肪酸甘油酯、聚乙二醇单月桂酸酯中的至少一种，但不限于上述种类；所述稳泡剂可以选自皂素和聚山梨醇酯-20中的至少一种，但不限于上述种类；所述亲水性凝胶可以选自明胶、阿拉伯胶、黄原胶、结冷胶、海藻酸钠、卡拉胶、桃胶、罗望子胶、瓜尔胶、香豆胶、田菁胶中的至少一种，但不限于上述种类。该肠溶微球中同时含有替加环素和生长因子(优选为表皮生长因子EGF)，首先通过肠溶性的包衣防止微球在胃液中崩解、使之能完整地进入小肠后进行溶胀和释放，避免胃液强酸性的环境影响替加环素的生物利用度；通过调整第二球衣或第二包衣的成分延长第二微球的肠道停留时间和崩解时间，从而使生长因子可以在替加环素之后释放出来，由替加环素杀灭感染的细菌后、再通过生长因子促进损伤处粘膜的修复，从而可有效缓解病症、促进伤口愈合。进一步地，所述第一球芯和所述第二球芯均由口服剂量的主药与医学上可接受的辅料制成，所述辅料包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、赋形剂或润滑剂中的至少一种。进一步地，所述第一球芯中，替加环素与所述辅料的重量份数分别为5～10份和90～95份；所述辅料包括重量份数分别为70～80份的微晶纤维素和10～25份的月桂醇硫酸镁。进一步地，所述第二球芯中，生长因子与所述辅料的重量份数分别为0.5～1份和99～99.5份；所述辅料包括重量份数分别为75～90份的微晶纤维素和9～24.5份的甘露醇。进一步地，所述第一球衣包括如下重量份数的成分：吐鲁香脂3.2～3.8份、交联聚维酮0.5～1.6份以及壳聚糖94.6～96.3份；所述第二球衣包括如下重量份数的成分：吐鲁香脂6.4～7.6份、交联聚维酮1～3.2份以及壳聚糖89.2～92.6份。通过调整第二球衣中成分的比例，延长其在肠道中的溶解时间，从而确保第二球芯能在第一球芯之后被暴露出来，以便延长生长因子的释放时间。进一步地，所述第一球衣中还包括如下重量份数的成分：肝素钠0.5～1份以及亮氨酸1～2份。上述成分可作为助溶剂、提高第一球衣的溶解性，从而使第一球芯快速暴露在肠液中，间接提高替加环素的释放速度。进一步地，所述第二球衣中还包括如下重量份数的成分：枸橼酸脂肪酸甘油酯1～2份以及皂素0.1～0.2份。枸橼酸脂肪酸甘油酯可以作为起泡剂，与肠液接触后产生大量的泡沫，使第二微球漂浮在肠液中，从而延长药物在肠道中停留的时间，延迟生长因子的释放、并提高药物利用率；同时，皂素可以作为稳泡剂、提高起泡剂产生的泡沫的稳定性，从而进一步延长药物的停留时间。进一步地，所述第一包衣为丙烯酸树脂；所述第二包衣包括如下重量份数的成分：丙烯酸树脂6～20份以及桃胶2～5份。亲水性凝胶与肠液接触后，体积扩大形成胶体屏障膜，可有效延长第二包衣的溶解时间、推迟第二球芯暴露在肠液中的时间，从而间接延长生长因子的释放时间。本专利技术另一方面提供了上述口服的替加环素肠溶微球的制备方法，包括如下步骤：S1：按比例称取替加环素和辅料进行混合，挤压成型后干燥，得到第一球芯；按比例称取用于制备第一球衣的成分，混合制成第一球衣液；在包衣锅内向所述第一球芯均匀喷洒所述第一球衣液，干燥后得到第一颗粒；S2：称取用于制备所述第一包衣的成分，制成第一包衣液，在包衣锅向所述第一颗粒均匀喷洒所述第一包衣液，干燥后得到第一微球；S3：将生长因子水溶液和辅料分别配置成水溶液，按比例混合均匀后冷冻干燥，将得到的粉末挤压成型、得到第二球芯；按比例称取用于制备第二球衣的成分，混合制成第二球衣液；在包衣锅内向所述第二球芯均匀喷洒所述第二球衣液，干燥后得到第二颗粒；S4：称取用于制备所述第二包衣的成分，制成第二包衣液，在包衣锅向所述第二颗粒均匀喷洒所述第一包衣液，干燥后得到第二微球；S5：将包覆有肠溶性包衣的第一微球和第二微球混合均匀并分装，得到所述肠溶微球的成品。上述方法将第一微球和第二微球分别制备后按比例进行混合，可以通过胶囊壳等进行封装，将两种微球合并为一种药物，以便于储存和服用。进一步地，步骤S3中，生长因子水溶液的浓度为10～50μg/ml，辅料水溶液的浓度为100～150mg/l。本专利技术的有益效果如下：本专利技术提供了一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法，该肠溶微球中同时含有替加环素和生长因子，首先通过肠溶性的包衣防止微球在胃液中崩解、使之能完整地进入小肠后进行溶胀和释放，避免胃液强酸性的环境影响替加环素的生物利用度；通过调整第二球衣或第二包衣的成分和用量，延长第二微球在肠道中的停留时间和崩解时间，从而使生长因子可以在替加环素之后释放出来，由替加环素杀灭感染的细菌后、再通过生长因子促进损伤处粘膜的修复，从而可有效缓解病症、促进伤口愈合。在制备时，先分别制备好第一微球和第二微球，然后利用胶囊壳等按比例进行封装，将两种有效成分合并成一种药、同时两种有效成分又可以分别进行释放，从而便于使用。具体实施方式下面结合以下实施例对本专利技术作进一步详细说明。需要说明的是，以下实施例中的成分配比均是以球芯为100mg为例进行举例，本领域技术人员可以根据实际需求和生产工艺调整第一微球和第二微球的规格和比例。同时，本领域技术人员还可以根据实际需要，另外制作包含其他药物成分的微球，并制成多种微球混合的药剂。实施例1一种口服的替加环素肠溶微球，包括如下部分：第一微球，包本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述微球至少包括含有替加环素的第一微球以及含有生长因子的第二微球，所述第一微球包括以替加环素为主药的第一球芯、包覆在所述第一球芯外的第一球衣以及包覆在所述第一球衣外的肠溶性的第一包衣，所述第二微球包括以生长因子为主药的第二球芯、包覆在所述第二球芯外的第二球衣以及包覆在所述第二球衣外的肠溶性的第二包衣；所述第二球衣包含起泡剂和稳泡剂，同时或择一地，所述第二包衣中包含亲水性凝胶成分。/n

【技术特征摘要】
1.一种口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述微球至少包括含有替加环素的第一微球以及含有生长因子的第二微球，所述第一微球包括以替加环素为主药的第一球芯、包覆在所述第一球芯外的第一球衣以及包覆在所述第一球衣外的肠溶性的第一包衣，所述第二微球包括以生长因子为主药的第二球芯、包覆在所述第二球芯外的第二球衣以及包覆在所述第二球衣外的肠溶性的第二包衣；所述第二球衣包含起泡剂和稳泡剂，同时或择一地，所述第二包衣中包含亲水性凝胶成分。


2.如权利要求1所述的口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述第一球芯和所述第二球芯均由口服剂量的主药与医学上可接受的辅料制成，所述辅料包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、赋形剂或润滑剂中的至少一种。


3.如权利要求2所述的口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述第一球芯中，替加环素与所述辅料的重量份数分别为5～10份和90～95份；所述辅料包括重量份数分别为70～80份的微晶纤维素和10～25份的月桂醇硫酸镁。


4.如权利要求2所述的口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述第二球芯中，生长因子与所述辅料的重量份数分别为0.5～1份和99～99.5份；所述辅料包括重量份数分别为75～90份的微晶纤维素和9～24.5份的甘露醇。


5.如权利要求1所述的口服的替加环素肠溶微球，其特征在于，所述第一球衣包括如下重量份数的成分：吐鲁香脂3.2～3.8份、交联聚维酮0.5～1.6份以及壳聚糖94.6～96.3份；所述第二球衣包括如下重量份数的成分：吐鲁香脂6.4～7.6份、交联聚维酮1～3.2份以及壳聚糖89.2～92.6份。


6.如权利要求5所述的口服的替加环素肠溶微球，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：李剑峰，周文，
申请(专利权)人：珠海赛隆药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44