一种吲哚类c‑Met抑制剂的制备方法技术

本申请目的是提供一种新型吲哚类小分子c‑Met抑制剂的制备路线。该路线共通过5步化学反应得到目标化合物，反应总收率达到6%。涉及的后处理纯化方式主要为重结晶，反应条件易于重现。

A preparation method of indole C Met inhibitors

The purpose of this application is to provide a new route for preparation of indole small molecule inhibitors of Met C. The target compound was obtained by 5 steps of chemical reaction, and the total yield was 6%. The post treatment and purification methods are mainly recrystallization, and the reaction conditions are easy to reproduce.

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚类c-Met抑制剂的制备方法
本申请属于医药技术、药物化学领域，具体涉及合成新型吲哚类c-Met抑制剂的方法。
技术介绍
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，是导致人类死亡的重要原因。c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中高表达并异常激活，在肿瘤发生发展、侵袭转移、化疗抗性等各个环节均发挥关键作用。由于c-Met在细胞存活、生长、血管生成和转移过程中的作用，c-Met是极具希望的抗肿瘤药物研发靶点。c-Met信号转导通路活化在人类恶性肿瘤中的普遍存在促使靶向c-Met信号转导通路的药物发现项目快速发展。c-Met抑制剂是一种非常具有挑战性的新型抗肿瘤药物。吲哚类抑制剂多数以U形构象结合在ATP结合位点，该类抑制剂的细胞选择性大多相对较好，仅有少数会出现脱靶现象。吲哚类抑制剂代表性药物为舒尼替尼，其适应证为胃肠道间质瘤和肾细胞癌。舒尼替尼因其起效迅速、耐受性好，能够快速控制肿瘤症状，与其他靶向药物相比具有较高的临床效率，控制肿瘤的进展，已得到医生的普遍认可。
技术实现思路
本申请目的是提供一种新型吲哚类小分子c-Met抑制剂的合成路线。如下所示的吲哚类小分子化合物A的制备方法，以化合物1为起始物料，经过N甲基化得到中间体2，中间体2与R2取代的对硝基苯甲酸反应获得中间体3，中间体3通过Suzuki偶联反应生成中间体4，中间体4催化氢化得到中间体5，中间体5与化合物6对接得到目标化合物A，具体路线如下：其中，R2=CH3,ph,p-Fph,p-CH3ph;R2=o-F,m-F,o-Cl,m-Cl;Z=3-吡咯基,4-吡唑基,4-吡啶基。步骤一是化合物1的N甲基化反应，所用甲基化试剂可以是碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯。步骤一反应溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙醇。步骤一优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。步骤一采用的相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。步骤一反应温度15～60℃，根据所用溶剂不同选择不同温度，其中优选15～40℃。步骤二所用缩合剂可以是二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺、4-N,N-二甲基吡啶、对甲苯磺酰氯。步骤二所用溶剂可以为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、苯、二甲苯、二氧六环、二氯甲烷。步骤三所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氧六环、甲苯、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮。步骤三所用催化剂为四三苯基膦钯、三(二亚苄基丙酮)二钯。步骤三的最佳反应温度为70～120℃。步骤四的最佳还原体系为Fe/NH4Cl、Pd/C/H2、水合肼、甲酸铵。步骤五所用最佳缩合剂为羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺与N,N-二甲基吡啶、1-羟基苯并三氮唑。步骤五所用碱为N甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺。本申请所用路线收率高。具体实施实例下面通过实施例进一步阐述本申请的方案，但本申请的保护范围不限于此。实例1化合物2的合成：向500mL三口瓶依次加入化合物1(50.0g,235.8mmol)，二氯甲烷(AR,200mL)，10%的氢氧化钠的水溶液100ml，室温搅拌溶清，加入四丁基溴化铵(5.0g)，滴加碳酸二甲酯（32.1g,253.7mmol）到反应体系，滴加完毕继续室温搅拌，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液转移到分液漏斗，分出有机相，水洗有机相2次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去溶剂，得42.5g化合物2，类白色固体，收率79.7%。实例2化合物2的合成：向500mL三口瓶依次加入化合物1(50.0g,235.8mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(AR,200mL)，室温搅拌条件下依次加入碳酸钾(48.9g,253.7mmol)，催化量的碘化钾（1.0g），滴加碘甲烷（36.0g,253.7mmol）到反应体系，滴加完毕继续室温搅拌，TLC监测反应完全，停止反应。将反应液转移到分液漏斗，并加入200mL乙酸乙酯和400ml水，搅拌均匀并分出有机相，水洗有机相2次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去溶剂，得45.5g化合物2，类白色固体，收率85.5%。实例3化合物3的合成：低温冷却循环泵控温5℃，将500mL三口瓶置于低温泵中，向反应瓶依次加入对硝基苯甲酸(24.6g,147.4mmol)，二氯甲烷150mL，低温搅拌，继续加入二环己基碳二亚胺(30.4g,147.4mmol)，控温搅拌1h，滴加化合物2(40.0g,176.9mmol)的二氯甲烷溶液100ml，滴加完毕，体系转移室温搅拌，TLC监测至反应完全，停止反应。将反应液转移到分液漏斗，收集有机相，水洗有机相2次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去溶剂，得40.4g化合物3，收率73.0%。实例4化合物3的合成：低温冷却循环泵控温0℃，将500mL三口瓶置于低温泵中，向反应瓶依次加入对硝基苯甲酸(20g,119.7mmol)，二氯甲烷150mL，低温搅拌，继续加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(23.0g,119.7mmol)，控温搅拌1h，滴加化合物2(27.1g,119.7mmol)的二氯甲烷溶液50ml，滴加完毕，体系转移室温搅拌，TLC监测至反应完全，停止反应。将反应液转移到分液漏斗，收集有机相，水洗有机相2次，有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，减压脱去溶剂，得32.6g化合物3，收率72.6%。实例5化合物4的合成：250mL三口瓶通氮气排空处理，无氧氛围下向250mL三口瓶中依次加入化合物3(20.0g,53.3mmol)，吡咯硼化合物(6.5g,53.3mmol)，碳酸钾(7.4g,53.3mmol)，四三苯基膦钯（0.2g），加入溶剂二氧六环100mL，水20mlL，加热控温80℃反应，TLC监测至反应完全，停止加热。减压脱去溶剂，将所得粗品用60mL二氯甲烷和30mL水溶解，分出有机相，再次30mL水洗有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化得到类白色固体9.2g，收率50.3%。实例6化合物4的合成：250mL三口瓶通氮气排空处理，无氧氛围下向250mL三口瓶中依次加入化合物3(20.0g,53.3mmol)，溶剂N,N-二甲基甲酰胺100mL，水20mL，吡咯硼化合物(6.5g,53.3mmol)，碳酸钠(5.6g,53.3mmol)，四三苯基膦钯（0.2g），加热控温80℃反应，TLC监测至反应完全，停止加热。减压脱去溶剂，将所得粗品用60mL二氯甲烷和30mL水溶解，分出有机相，再次30mL水洗有机相，有机相用无水硫酸镁干燥，减压脱去溶剂，将所得粗品柱层析纯化得到类白色固体10.3g，收率53.5%。实例7化合物5的合成：100mL三口瓶通入氮气排空，无氧氛围下向100mL三口瓶中加入化合物4（8.0g,21.4mmol），乙酸乙酯50mL，钯碳（1.0g），两滴盐酸，通入氢气，反应体系室温搅拌，TLC监控反应至原料反应完全。硅藻土减压抽滤，收集滤液并用水洗2次，将有机相用无水硫酸镁干燥，脱去溶剂得到白色固体4.4g，收率59.9%。实例8化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下所示的吲哚类小分子化合物A的制备方法，其特征在于以化合物1为起始物料，经过N甲基化得到中间体2，中间体2与R

【技术特征摘要】
1.一种如下所示的吲哚类小分子化合物A的制备方法，其特征在于以化合物1为起始物料，经过N甲基化得到中间体2，中间体2与R2取代的对硝基苯甲酸反应获得中间体3，中间体3通过Suzuki偶联反应生成中间体4，中间体4催化氢化得到中间体5，中间体5与化合物6对接得到目标化合物A，具体路线如下：。2.根据权利要求1所述化合物A的制备工艺，步骤一是化合物1的N甲基化反应，所用甲基化试剂可以是碘甲烷、碳酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯。3.根据权利要求1所述化合物A的制备工艺，步骤一优选的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。4.根据权利要求1所述化合物A的制备工艺，步骤一采用的相转移催化剂可以是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵。5.根据权利要求1所述化合物A的制备工艺，步骤二所用缩合剂可以是二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲胺基丙基)-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵国磊，侯艳玲，赵云萍，
申请(专利权)人：北京万全德众医药生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11