一种制备美多心安中间体的合成方法技术

一种制备美多心安中间体的合成方法，其工艺步骤包括：①苯酚与氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成4‑氯乙酰基苯酚；②将上步反应生成的4‑氯乙酰基苯酚溶于甲醇中，加入甲醇钠，开启搅拌装置搅拌，反应生成4‑（2′‑甲氧基乙酰基)苯酚；③取上步反应生成的4‑（2′‑甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加催化剂，加入还原剂，开启搅拌，加热，反应制得中间体4‑(2′‑甲氧基乙基)苯酚。本发明专利技术的优点在于提供一种操作简单，条件温和，环境友好的成本低廉适于工业化生产4‑(2′‑甲氧基乙基)苯酚的制备方法，雷尼镍可以重复使用，反应收率达到86%，纯度达到98%以上。

Synthesis of an intermediate for the preparation of metoprolol

A method of synthesis of metoprolol intermediates, the process comprises the following steps: phenol and chloroacetyl chloride dissolved in two chloride solvent, adding aluminum trichloride as catalyst, stirring reaction, generating 4 chloro acetyl phenol; the 4 chloro acetyl phenol, reaction of soluble in methanol, methanol sodium, open agitator stirring, the reaction of 4 (2 'methoxy acetyl phenol); 4 takes step reaction (2' methoxy acetyl) phenol) adding catalyst into reactor, adding reductant, open, stirring, heating, reaction intermediates 4 (2 'methoxy ethyl) phenol. The advantages of the invention is to provide a simple operation, mild conditions, environmental friendly and low cost and is suitable for industrialized production of 4 (2 'methoxy ethyl) method for preparation of phenol, Raney nickel can be reused, the yield reached 86%, reached a purity of more than 98%.

【技术实现步骤摘要】
一种制备美多心安中间体的合成方法
本专利技术涉及医药中间体制备方法的
，特别涉及一种治疗心血管疾病药物美多心安的关键中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚的低成本、易于工业化的制备方法。
技术介绍
心血管疾病严重危害人类健康，发病和死亡率居所有疾病之首，成为人类生命“第一杀手”。世界各国都对心血管药物的研究开发，投入了巨大的人力、物力和财力。在世界药品市场每年排名的“世界十大最畅销药品”中，治疗心血管疾病的药物最多，约占一半。而在心血管药物中，β-受体阻滞剂(又称作β-肾上腺能受体阻滞剂)，占有很大的市场份额，是临床常用的药物。4-(2′-甲氧基乙基)苯酚是制备治疗心血管疾病药物美多心安的关键中间体，美多心安是一种抗心律失常药，为β-肾上腺受体阻滞剂，对β1-受体选择性较强，故对增加呼吸道阻力作用较轻，但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2-受体也有作用，用于治疗心绞痛、心律失常及高血压。β-肾上腺素受体阻滞剂的出现是近代药理学的一项重大进展，自从1964年普奈洛尔(心得安)问世至今,目前可供临床应用的β-受体阻滞剂已超过40种,而上世纪70年代上市的美多心安以其选择性高、副反应少，又具有高效、长效，而广泛应用临床心血管疾病，至今仍然占据较大市场份额而不容忽视。关于美多心安的化学合成，国内外文献已经多有报道，大多采用苯乙醇或对硝基甲苯为起始物，经甲基化、硝化、还原、重氮化、水解而得，但苯乙醇价格较贵，现国内供应量十分有限，且反应步骤长，造成成本较高；据US5107034报道，以对羟基苯乙酮为原料，经溴代、甲基化、钯碳催化氢化还原制备得到的对羟基苯乙酮价贵，且反应中需要使用液溴，对操作人员有很大危害，钯碳价格昂贵也限制了其工业化使用；另据周勇[1]报道用苯酚为起始原料,经氯乙酰化、醚化、Clemmensen还原合成了4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。该反应起始物苯酚价格低廉，但是最后一步反应采用Clemmensen法进行还原，虽然效果较好，但是产生了剧毒废物汞，造成环境污染，且总收率仅为37%。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种操作简单，条件温和，环境友好，成本低廉适于工业化生产4-(2′-甲氧基乙基)苯酚的制备方法，尤其在制备的第三步，本专利技术采用了价格低廉的雷尼镍作为催化剂，还原剂采用了氢气，且雷尼镍可以重复使用，相比使用传统方法中使用钯碳等贵金属作为催化剂，成本大幅降低，对环境污染小，易于工业化，反应总收率达到80%，纯度达到98%以上。为此，本专利技术通过以下反应步骤来实现：其工艺步骤包括：①苯酚与氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成4-氯乙酰基苯酚；②将上步①反应生成的4-氯乙酰基苯酚溶在甲醇中，加入甲醇钠，开启搅拌装置搅拌，反应生成4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）；③取上步②反应生成的4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加金属催化剂，通入还原剂，开启搅拌，加热，反应制得中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。所述二氯乙烷由二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、正庚烷或甲苯代替；或者由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物代替，优选氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物。所述的非质子类溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯代替；或由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物，优选二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物。步骤③所述的加热温度控制范围控制优选控制在20-110℃；步骤③所述的加氢反应的催化剂是铜粉、铁粉、雷尼镍、金粉等，优选雷尼镍、铜粉等作为催化剂。步骤③所述的还原反应中使用的还原剂是水合肼、氢气等，优选氢气作为还原剂。步骤③所述的还原反应中使用氢气时的压力是0.01-0.9MPa，优选氢气压力为0.1-0.79MPa。本专利技术的优点在于提供一种操作简单，条件温和，环境友好的成本低廉适于工业化生产4-(2′-甲氧基乙基)苯酚的制备方法，尤其在制备工艺的第三步，本专利技术采用了价格低廉的雷尼镍作为催化剂，还原剂采用了氢气，且雷尼镍可以重复使用，相比使用传统方法中使用钯碳、锌汞齐等金属作为催化剂，成本大幅降低，环境友好，易于工业化，反应收率达到86%，纯度达到98%以上。附图说明图1本专利技术实施例1制备得到的中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚的HPLC分析图谱。具体实施方式下面以具体实施例子，进一步阐述本专利技术。这些实施例子仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。实施例1①20g苯酚与50g氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入50g三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成52.3g4-氯乙酰基苯酚；②将上步①反应生成的4-氯乙酰基苯酚溶在甲醇中，加入甲醇钠，调pH8，开启搅拌装置搅拌，反应生成18.3g4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）；③取上步②反应生成的4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加5g雷尼镍催化剂，通入氢气作为还原剂，开启搅拌，加热，控制氢气压力为0.4MPa,反应制得中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。实施例2①20g苯酚与45g氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入60g三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成48.6g4-氯乙酰基苯酚；②将上步①反应生成的4-氯乙酰基苯酚溶在甲醇中，加入甲醇钠，调pH9，开启搅拌装置搅拌，反应生成17.9g4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）；③取上步②反应生成的4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加6g雷尼镍催化剂，通入氢气还原剂，开启搅拌，加热，控制氢气压力0.45MPa,反应制得中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。实施例3①20g苯酚与45g氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入55g三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成51.2g4-氯乙酰基苯酚；②将上步①反应生成的4-氯乙酰基苯酚溶在甲醇中，加入甲醇钠，调pH8，开启搅拌装置搅拌，反应生成20g4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）；③取上步②反应生成的4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加5雷尼镍催化剂，通入氢气还原剂，开启搅拌，加热，反应制得中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备美多心安中间体的合成方法，其工艺步骤包括：①苯酚与氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成4‑氯乙酰基苯酚；②将上步反应生成的4‑氯乙酰基苯酚溶于甲醇中，加入甲醇钠，开启搅拌装置搅拌，反应生成4‑（2′‑甲氧基乙酰基)苯酚；③取上步反应生成的4‑（2′‑甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加催化剂，加入还原剂，开启搅拌，加热，反应制得中间体4‑(2′‑甲氧基乙基)苯酚。

【技术特征摘要】
1.一种制备美多心安中间体的合成方法，其工艺步骤包括：①苯酚与氯乙酰氯溶于二氯乙烷溶剂中，加入三氯化铝催化剂，搅拌发生反应，生成4-氯乙酰基苯酚；②将上步反应生成的4-氯乙酰基苯酚溶于甲醇中，加入甲醇钠，开启搅拌装置搅拌，反应生成4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚；③取上步反应生成的4-（2′-甲氧基乙酰基)苯酚）加入反应釜中，添加催化剂，加入还原剂，开启搅拌，加热，反应制得中间体4-(2′-甲氧基乙基)苯酚。2.根据权利要求1所述的制备美多心安中间体的合成方法，其特征在于所述二氯乙烷由二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、正庚烷或甲苯代替；或者由二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物代替。3.根据权利要求1所述的制备美多心安中间体的合成方法，其特征在于非质子类溶剂为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯代替；或由二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物，优选二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、溶剂油、正己烷、、正庚烷、甲苯中的任意二种或二种以上的混合物。4.根据权利要求1所述的制备美多心安中间体的合成...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成雄，毛学荣，李立威，贺林林，
申请(专利权)人：荆门医药工业技术研究院，荆楚理工学院，
类型：发明
国别省市：湖北,42