一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用技术

本发明专利技术涉及一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用，具体而言，本发明专利技术涉及一种通式（I）所示咪唑类化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，以及其作为治疗剂，特别是在制备治疗厌氧菌感染或原虫感染的药物中的用途，其中通式（I）中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

A new imidazole compound and its preparation method and its application in medicine

The present invention relates to an application, a novel imidazole compound and its preparation method and medicine in particular, the invention relates to a pharmaceutical composition of formula (I) shown in imidazole compounds, its preparation method and containing the compounds, and their use as a therapeutic agent, especially in preparation for use anaerobic bacteria or protozoan infections in drugs, including general formula (I) in the definition and specification of substituted groups in the same.

【技术实现步骤摘要】
一种新型咪唑类化合物及其制备方法和在医学上的应用
本专利技术涉及一种新型咪唑类化合物及其非毒性药学可接受的盐和制备方法；其中包含它们的药物组合物及其作为药物的用途，特别是用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。
技术介绍
目前在感染性疾病中，最常见的种类是细菌感染，如果缺乏及时有效的治疗，严重时可导致高死亡率。例如每年由弯曲杆菌、沙门氏菌、O157大肠杆菌和单核细胞增多利斯特菌引起的食源性疾病就给人类带来巨大的经济损失和生命威胁。抗生素被认为是治疗细菌感染性疾病最有利的武器，然而随着抗生素的滥用现象日益严重，细菌的耐药性问题日益加剧，新抗生素研发的速度远远低于耐药菌产生的速度。研究显示，目前任许多国家25％的肺炎链球菌已经产生耐药性；美国75％的细菌感染会对一种或多种抗生素产生耐药性；日本50％以上的葡萄球菌分离株具有多重耐药性。而可作为替代的新类型抗生素又为数极少，造成临床上很多严重感染者因耐药菌感染死亡。最近Lancet报道的超级细菌(耐受多种抗生素的大肠杆菌和肺炎2克雷白杆菌)更是引起了全人类对传统的抗生素疗法的高度质疑。因此寻找新的抗菌制剂已经刻不容缓。咪唑类药物主要用于抗厌氧菌和抗滴虫作用。咪唑类药物不仅对原虫、阿米巴、阴道滴虫有较强的杀灭作用，而且由于其对厌氧菌的特异杀灭作用，而广泛应用于临床。除甲硝唑外，近年来陆续又有替硝唑、奥硝唑等新药的不同剂型上市。大多数病人对咪唑类药物有较好的耐受性，在治疗剂量下不良反应较少、较轻，如消化道反应等。但咪唑在口服给药后可引起生殖器糜烂、片状出血、皮肤过敏、口腔溃疡以及恶心、胃部不适等不良反应，很容易引起病人的排斥心理，不利于用药。为降低其不良反应，对其进行改造是十分必要的。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足，本专利技术的目的在于通过对咪唑类化合物的结构进行改造，合成了一系列咪唑类衍生物新的化合物，此类化合物能明显降低临床中的不良反应，同时这类化合物对肝肾具较理想的保护作用，其在临床上的应用是显而易见的。本专利技术第一方面提供了具有以下式(I)所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。本专利技术第三方面提供本专利技术第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐。本专利技术第四方面提供了本专利技术第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的应用。本专利技术第五方面提供一种药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐以及任选的药学可接受的载体。专利技术详述为了实现上述目的，本专利技术提供了一系列如下通式（I）所示的咪唑类化合物，同时还提供了一系列通式I所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中：其中:L为0至5的整数；R1选自氢、硝基、羟基、甲基、羟甲基；R2选自氢、羟基、卤素、羟甲基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R3选自氢、羟基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、吗啉环基、侧链壬烷基、哌嗪基C1-C10烷基；R4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的侧链基团、磷酸酯、亚磷酸酯；优选地，上述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐如式（II）所示：R1、R2、R3、R4和L如权利要求1所定义。本专利技术提供咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中，所述咪唑类化合物括下列化合物：本专利技术第二方面提供制备本专利技术第一方面所述咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐的方法。步骤如下：上述化合物包括消旋体、S构型、R构型。本专利技术还提供咪唑类化合物或其药用盐在制备厌氧菌感染或原虫感染药物中的用途。本专利技术还提供含有本专利技术咪唑类化合物和立体异构体或药用盐的药物组合物，其包括临床有效剂量的本专利技术咪唑类化合物、其立体异构体或药用盐以及任选的药学可接受的载体。本专利技术所获得的咪唑类化合物、其立体异构体或药用盐可以单独或以药物组合的形式给药。本专利技术药物组合可根据给药途径配成各种适宜的剂型。使用一种或多种生理上可接受的载体，包含赋形剂和助剂，它们有利于将活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂。适当的制剂形式取决于所选择的给药途径，可以按照本领域熟知的常识进行制造。给药途径可以是口服、非肠道或局部给药，优选口服和注射形式给药。可以口服的给药制剂包括胶囊剂、颗粒剂和片剂等。患者吞咽有困难时，也可以采用舌下片或者其它非吞咽的方式给药。本专利技术化合物也可以用于配制用于胃肠外给药或者透皮给药或者经黏膜给药。或者采用栓剂或者埋植剂的方式给药。本领域技术人员可以理解，本专利技术化合物可以采用合适的药物释放系统以得到更有利的效果。另外需要指出，本专利技术化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、健康状况、营养状况、化合物的活性强度、使用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医生的主观判断。优选的使用剂量介于2～1200mg/kg；最好24小时的给药量为每公斤10～40mg，也可采用多次给药方式。下面结合实施例对本专利技术作进一步详细说明，但应理解本专利技术的范围非仅限于这些实施例的范围。实施例1：2-三氟甲基咪唑制备取氨水20ml加入三口瓶中，室温搅拌，再取三氟乙醛水合物5ml和乙二醛5ml混合后，慢慢滴加到氨水中，室温反应2小时，反应结束后加入20ml乙酸乙酯萃取30min，分出乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得棕色油状物4.2g，即2-三氟甲基咪唑。实施例2：2-三氟甲基咪唑制备取氯化铵10g、氢氧化钠10g和水50ml加入三口瓶中，室温搅拌，再取三氟乙醛水合物5ml和乙二醛5ml混合后，慢慢滴加到氨水中，室温反应2小时，反应结束后加入20ml乙酸乙酯萃取30min，分出乙酸乙酯层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸出溶剂，得棕色油状物3.6g，即2-三氟甲基咪唑。实施例3：2-三氟甲基-5-硝基咪唑制备取浓硫酸15ml和4g硫酸钠加入三口瓶中，室温搅拌，慢慢加入2-三氟甲基咪4.0g，开始升温，反应液温度至150℃后，开始慢慢滴加浓硝酸5ml，滴加完毕后保温反应2小时，反应结束后降温至80℃加入5ml水，用氨水调节pH至3-4，有大量固体析出，过滤，60℃干燥，得2-三氟甲基-5-硝基咪唑3.2g。实施例4：1-[3-氯-2-羟丙基]-2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑（化合物A）的制备化合物A取2-(三氟甲基）-5-硝基咪唑10g，加入乙酸乙酯200ml溶解后，再加入无水三氯化铝10g，搅拌降温，降温至0℃，滴加环氧氯丙烷20g，保温反应，反应结束后将反应液慢慢加入到水中水解，分出乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用10%盐酸溶液萃取，最后酸水层用氨水调节pH至7，有固体析出，过滤过滤，干燥，得化合物A5.6g。实施例5：1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑的制备取化合物A20g加入到二氯甲烷80ml搅拌溶解，降温至-10~5℃，开始慢慢滴加30%氢氧化钠溶液，搅拌反应1-10h，分出二氯甲烷层，加入无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸出二氯甲烷，得黄本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式（I）所示的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中:L为0至5的整数；R1选自氢、硝基、羟基、甲基、羟甲基；R2选自氢、羟基、卤素、羟甲基、羟三氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基；R3选自氢、羟基、乙基磺酰基、C1-C10烷基、C1-C10烯基、C1-C10烷氧基、芳基C1-C10烷基、卤素、酰氨基、磺酰氨基、吗啉环基、侧链壬烷基、哌嗪基C1-C10烷基；R4选自氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟烷基、羧基或羧酸酯基、氨基酸的侧链基团、磷酸酯、亚磷酸酯。2.根据权利要求1所述的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物如通式（II）所示：R1、R2、R3、R4和L如权利要求1所定义。3.根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，其中所述化合物选自以下结构之一：。4.根据权利要求1～3所述的咪唑类化合物、其立体异构体或药学上可以接受的盐，所述盐选自：钠盐，钾盐，镁盐，钙盐，氨基酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐、磷酸盐，硝酸盐，以及醋酸盐，草酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐，苹果酸盐，苯甲酸盐，双羟萘酸盐，海藻酸盐，枸橼酸盐，丁二酸盐，富马酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐。5.根据权利要求l或2所述通式I、Ⅱ的化合物，其特征在于制备通式I、Ⅱ的化合物的关键中间体有2-三氟甲基咪唑、2-三氟甲基-5-硝基咪唑和1-（2,3-环氧丙基）-2-三氟甲基-5-硝基咪唑。6.根据权利要求5所述的关键中间体，其特征在于关键中间体2-三氟甲基咪唑（III）、2-三氟甲基-5-硝基咪唑（IV）、1-（2,...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆华龙，张起愿，
申请(专利权)人：陕西合成药业股份有限公司，江苏天地人和药业有限公司，
类型：发明
国别省市：陕西,61