一种高效的头孢洛林酯合成方法技术

本发明专利技术公开了一种高效的头孢洛林酯合成方法，通过7‑苯乙酰氨‑3‑羟基‑3‑头孢‑4‑羧酸‑二苯甲酯为原料,经氯化，在C‑3位与4‑(4‑吡啶基)‑1，3‑噻唑‑2‑硫醇钠盐反应得到硫醚化合物，脱保护基采用水解去4位二苯甲基和固定化青霉素酶裂解去7位苯乙酰基，再与酰氯化的AE‑活性酯反应进行C‑7位缩合反应，水解，在乙酸中结晶成功制备了头孢洛林酯。本发明专利技术本发明专利技术提供的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高效的头孢洛林酯合成方法
本专利技术涉及一种头孢洛林酯的合成，具体是一种高效的头孢洛林酯合成方法。
技术介绍
头孢洛林酯化学名称为：(6R,7R)-7-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(磷酰胺基)-1,2,4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-{[4-(1-甲基-4-吡啶)-1,3-噻唑-2-基]硫代}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸-一水合物醋酸盐，结构式如下(简称fikg.1)：头孢洛林酯由日本武田制药公司开发，美国ForestLaboratories(Cerexa)公司获得市场授权，于2010年10月29日经美国药品食品管理局批准上市，是头孢洛林的前药(即N-磷酰化头孢洛林)，属于第五代头孢菌素类抗菌药。该药用于治疗成人社区获得性细菌性肠炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括甲氧西林耐受性金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)感染。头孢洛林酯是广谱头孢菌素类抗菌药物，临床前研究和临床研究数据显示头孢洛林酯对包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、MRSA在内的大多数耐药革兰阳性菌、革兰阴性厌氧菌、革兰阳性厌氧菌具有较强的抗菌活性，并对耐青霉素肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、大肠杆菌等常见革兰阴性菌也具有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产碱杆菌属敏感性低。目前，对于fikg.1化合物的合成方法，国内文献鲜有报道，武田制药公司已经申请了专利WO0214333、US2004023943、EP1310502、CN1462275对该药物进行保护，主要合成方法如下：含结构式fikg.2的化合物在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1：1混合)的混合液中溶解，通过超声或加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，收率在65％-70％，同时注射用水可用5％的葡萄糖水溶液及20％的甘露醇水溶液代替，收率在50％-75％；或者，用含结构式fikg.2的化合物先成盐，后在注射用水和冰醋酸(注射用水与冰醋酸按照一定体积比1：1混合)的混合液中溶解，加入晶种析晶，得到头孢洛林酯(fikg.1)，成盐剂包括醋酸钠、氨水和醋酸铵，收率在50％左右。专利报道的上述合成方法结晶时间较长，收率较低，如果先转成钠盐再结晶，则可能会造成辅料的浪费，最终影响产品的收率。有关头孢洛林酯的合成工艺主要有以下几种：1、中国专利CN01816095“膦酰基头孢烯化合物”报道了头孢洛林酯的合成路线是以(6R,7R)-7-苯乙酰胺基-3-甲磺酰氧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(2)为起始原料，与化合物(3)通过取代反应得到化合物(4)，化合物(4)经过成季铵盐、氨基脱保护、羧基脱保护生成化合物(5)，化合物(5)酰化后与稀乙酸混合结晶得到头孢洛林酯(1)。该路线以3-甲磺酰氧基-头孢为原料，但未公开该化合物的公开步骤；由中国专利CN00802003.5“3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物的合成方法”可知，在合成3-磺酰氧基-3-头孢烯化合物时，常常会副反应产生大量的双键异构体△2-头孢烯化合物，副反应产生△2-头孢烯化合物导致头孢菌素的活性母核△3-头孢烯化合物的纯度和收率降低，给精制工艺带来很大的负荷；且反应中大量应用了五氯化磷或甲醇钠等环境不友好试剂，不利于工业化生产。2、申请号为20141084251.4的中国专利报道了头孢洛林酯的合成方法：该方法是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式Ⅱ)为原料，先与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到化合物式Ⅲ，其次化合物式Ⅲ与卤代试剂在甲苯中反应得到化合物式Ⅳ，化合物式Ⅳ再与式Ⅴ在三乙胺作用下于四氢呋喃中反应得到化合物式Ⅵ，化合物式Ⅵ在碱的作用下脱保护得到化合物式Ⅶ，化合物式Ⅶ在乙酸乙酯中与PCl5反应，产物经过水解反应得到化合物式Ⅷ，最后化合物式Ⅷ与水、乙酸钠反应，在硫酸与乙酸中成盐得头孢洛林酯(式I)，其反应路线如下所示：其中，R1为三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。文献Bioorg.Med.Chem，2003，2427～2437报道了一种头孢洛林酯非水合物前体药的合成方法，以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料，先与PCl5反应，合成(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯，其次将该化合物与7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸化合物反应，最后经水解，与乙酸成盐得到头孢洛林酯前体药物，其合成路线如下：专利WO0214333以及WO2013034718A1在此基础上分别公开了合成头孢洛林酯的新方法。该两种方法中，在以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸为原料的之后合成步骤与以上合成路线类似。这些合成方法虽然合成路线较短，但是式Ⅴ化合物的市场上没有供应，原料不易得，且反应中大量应用了五氯化磷等环境不友好试剂，不利于工业化生产；还有由于(Z)-2-(5-二氯磷酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯中的二氯磷酸酯的活性较强，能在碱性条件下与伯胺发生反应，从而使得获得的化合物3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-7β-[2-(5-膦酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2(Z)-乙氧基亚氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸的副产物较多，进而导致产率降低，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种高效的头孢洛林酯合成方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：步骤一：一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式III(Z)-2-(5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸，其结构式如下所示：其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、对甲氧苄基、三苯甲基或苄基；优选地，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基,其合成方法为：以化合物(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到，其反应式如下所示：步骤二：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)在DMF、碱性试剂条件下，与甲基化试剂反应，加水并酸化析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺；步骤三：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲb)；步骤四：在甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高效的头孢洛林酯合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一：一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式III(Z)‑2‑(5‑取代氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酸，其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、对甲氧苄基、三苯甲基或苄基，其合成方法为：以化合物(Z)‑2‑(5‑氨基‑1，2，4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到；步骤二：7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑吡啶基‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯(式Ic)在DMF、碱性试剂条件下，与甲基化试剂反应，加水并酸化析晶，得到7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺；步骤三：7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7β‑氨基‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸内盐化合物(式Ⅲb)；步骤四：在甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中，化学名称为2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯的活性酯(式Ⅳa)与三氯氧磷反应得到2‑(5‑二氯磷酰胺‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(式Ⅳb)；步骤五：将7β‑氨基‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸内盐化合物(式Ⅲb)和2‑(5‑二氯磷酰胺‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(式Ⅳb)在乙醇中滴加三乙胺、DMAP反应缩合，加盐酸水解，然后在乙酸中成盐结晶得到头孢洛林酯(式Ⅴ)；所述步骤一中，优选地，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基；所述步骤二中，将7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑吡啶基‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯(式Ic)的DMF溶液与甲基化试剂反应，加入碱性试剂，保温反应完毕后冷却至室温，加水析晶，再用盐酸调pH为1.3～2，继续搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)；在步骤三中，7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45‑50℃，反应时间为0.5‑6小时；反应完全后冷至40℃加入乙酸乙酯继续冷至10℃以下加入2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；7β‑[(苯乙酰)氨基]‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)：对甲酚：乙酸乙酯：2％碳酸氢钠溶液的质量比＝1：2‑10：5‑15：10‑30；在步骤五中，所述乙醇的体积为7β‑氨基‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸内盐化合物(式Ⅲ)质量的15‑25倍；7β‑氨基‑3‑[4‑(1‑甲基‑4‑吡啶鎓)‑2‑噻唑硫基]‑3‑头孢烯‑4‑羧酸内盐化合物(式Ⅲ)、2‑(5‑二氯磷酰胺‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(式Ⅳb)、三乙胺和DMAP的反应摩尔比为1：1.1～1.3：1.05～1.15：0.01～0.02，控制温度5～20℃反应3～5小时；反应液蒸去乙醇，加水，以乙酸乙酯萃取，水层加活性炭脱色，抽滤，将滤液置于冰浴下搅拌，滴加盐酸调至pH2‑3，静置，抽滤，真空干燥得白色固体；将其加入水中，滴加2M乙酸钠溶液至全部溶解，加入乙酸，搅拌3小时，结晶，抽滤，滤饼用少量水淋洗，真空干燥，得头孢洛林酯(式Ⅴ)。...

【技术特征摘要】
1.一种高效的头孢洛林酯合成方法，其特征在于包括以下步骤：步骤一：一种合成头孢洛林酯的中间体化合物式III(Z)-2-(5-取代氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸，其中，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基、三氟甲磺酰基、三氯乙酰基、叔丁氧羰基、乙酰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、对甲氧苄基、三苯甲基或苄基，其合成方法为：以化合物(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酸(式II)为原料与酸/氯化亚砜在三乙胺作用下反应得到；步骤二：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)在DMF、碱性试剂条件下，与甲基化试剂反应，加水并酸化析晶，得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯，碱性试剂为三乙胺；步骤三：7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)用对甲酚脱除二苯甲基，固定化青霉素G酰化酶脱除苯乙酰基，结晶、过滤、真空干燥得到7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲb)；步骤四：在甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中，化学名称为2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯的活性酯(式Ⅳa)与三氯氧磷反应得到2-(5-二氯磷酰胺-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(式Ⅳb)；步骤五：将7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲb)和2-(5-二氯磷酰胺-1,2,4-噻二唑-3-基)-2(Z)-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(式Ⅳb)在乙醇中滴加三乙胺、DMAP反应缩合，加盐酸水解，然后在乙酸中成盐结晶得到头孢洛林酯(式Ⅴ)；所述步骤一中，优选地，R1选自三氟乙酰基、三氟丙酰基或三氟甲磺酰基；所述步骤二中，将7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-吡啶基-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯(式Ic)的DMF溶液与甲基化试剂反应，加入碱性试剂，保温反应完毕后冷却至室温，加水析晶，再用盐酸调pH为1.3～2，继续搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)；在步骤三中，7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)用对甲酚脱除二苯甲基时，反应温度为45-50℃，反应时间为0.5-6小时；反应完全后冷至40℃加入乙酸乙酯继续冷至10℃以下加入2％碳酸氢钠溶液萃取，收集萃取液，待用；7β-[(苯乙酰)氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯盐酸化物(式Ⅱ)：对甲酚：乙酸乙酯：2％碳酸氢钠溶液的质量比＝1：2-10：5-15：10-30；在步骤五中，所述乙醇的体积为7β-氨基-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-2-噻唑硫基]-3-头孢烯-4-羧酸内盐化合物(式Ⅲ)质量的15-25倍；7β-氨基-3-[4...

【专利技术属性】
技术研发人员：李孟阳，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：河南,41