7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐及其制备方法技术

本发明专利技术公开了7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓盐酸盐及其制备方法，以3,4‑二甲氧基苯丙酸为起始物，在氯化亚砜催化、然后胺解得到3,4‑二甲氧基苯丙酰胺；三氟化硼乙醚、硼氢化钠还原得到3,4‑二甲氧基苯丙胺；乙酰基保护后在硫酸和多聚甲醛中反应得到N‑乙酰基‑7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓；脱去乙酰基、Boc保护得到N‑Boc‑7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓；通入盐酸气体得到7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓盐酸盐，该制备方法条件相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备。

7,8 two methoxy 2,3,4,5 four 1H hydrogen benzo [c] azepin hydrochloride and its preparation method

The invention discloses a 7,8 dimethoxy 2,3,4,5 1H tetrahydro benzo [c] azepin hydrochloride and its preparation method, using 3,4 dimethoxybenzene propionic acid as the starting material, in thionyl chloride, then catalytic amine solution by 3,4 dimethoxybenzene by Propionamide; 3,4 dimethoxy amphetamine boron trifluoride ether and sodium borohydride reduction; acetyl protection in sulfuric acid and formaldehyde in the reaction of N acetyl 7,8 dimethoxy 2,3,4,5 1H four hydrogen benzene [c] azepin; deacetylate and Boc protection N Boc 7,8 dimethoxy 2,3,4,5 1H four hydrogen benzene [c] azepin; pass into the hydrochloric acid gas 7,8 dimethoxy 2,3,4,5 1H tetrahydro benzo [c] azepin hydrochloride, the preparation conditions are relatively mild, easy purification of products suitable for batch preparation.

【技术实现步骤摘要】
7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐及其制备方法
本专利技术属于有机合成
，具体涉及一种新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐及其制备方法。
技术介绍
苯并氮杂卓盐酸盐类化合物具有非常多样的药理活性，如有较强的抗病毒、抗惊厥活性、抗癫痫活性等，许多的药物分子和天然产物中都含有苯并氮杂卓盐酸盐结构或片段，因而苯并氮杂卓盐酸盐衍生物是重要的药物中间体。但是苯并氮杂卓盐酸盐类化合物的合成大多制备复杂，步骤较长，原料昂贵，不易操作且收率不高，这极大限制了苯并氮杂卓盐酸盐的高效制备和应用需求。尤其对二甲氧基四氢氮杂卓盐酸盐的种类及合成方法报道甚少，至今没有发现二甲氧基四氢氮杂卓的合成方法报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐及其制备办法，制得的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐存在潜在的药理活性，且反应相对温和，产物易处理纯化，适合批量制备。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐，所述7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的结构式为。所述的新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的制备方法，步骤如下：（1）以3,4-二甲氧基苯丙酸为起始原料，在甲醇中，氯化亚砜催化下，70-80℃，反应6-8小时，得3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯；（2）将3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯溶于甲醇和氨水的混合液中，80-85℃，反应10-12小时，冷却结晶，过滤得白色固体，为3,4-二甲氧基苯丙酰胺；（3）将3,4-二甲氧基苯丙酰胺溶于四氢呋喃中，加硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，加毕于80-85℃反应8-10小时，减压除去溶剂后，乙酸乙酯萃取得3,4-二甲氧基苯丙胺；（4）将3,4-二甲氧基苯丙胺溶于二氯甲烷后，加三乙胺作缚酸剂，然后加乙酰氯，20-35℃反应2-4小时，水洗后减压除溶得N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺；（5）将得到N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺溶于硫酸中，并加多聚甲醛，60-80℃，反应5-6小时，倒入冰水，乙酸乙酯萃取得N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓粗品；（6）N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于甲醇中，然后加碳酸钾，70-80℃，反应12-15小时，然后减压除去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取得7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓；（7）7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于二氯甲烷中，加入Boc酸酐和三乙胺，25-35℃，反应1-2小时，柱层析得到N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓；（8）将N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于二氯甲烷，通入氯化氢气体，2-3小时后过滤得白色鳞片状晶体为7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐；具体制备反应路线如下：。所述步骤（1）中3,4-二甲氧基苯丙酸、氯化亚砜的摩尔比为1:1.0~1:1.2。所述步骤（2）中1mol3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯需要氨水1000mL，甲醇与氨水的体积比为1:1.0~1:1.2。所述步骤（3）中3,4-二甲氧基苯丙酰胺、硼氢化钠、三氟化硼乙醚的摩尔比为1:2:2~1:2.5:2.5。所述步骤（4）中3,4-二甲氧基苯丙胺、三乙胺、乙酰氯的摩尔比为1:2:1.2~1:2:1.5。所述步骤（5）中N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺、多聚甲醛的摩尔比为1:2~1:3。所述步骤（6）中N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓、碳酸钾的摩尔比为1:2.0~1:2.5。所述步骤（7）中7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓、Boc酸酐、三乙胺的摩尔比为1:1.1：1.5~1:1.2:2。所述步骤（7）中柱层析洗脱采用石油醚和乙酸乙酯按体积比10:1进行洗脱。本专利技术的有益效果：7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐是一类新型化合物，目前未见文献报道，且有潜在的药理活性，因此本专利技术的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的制备方法有着重要应用价值。本专利技术所公开的制备方法，原料易得，所用的制备方法操作简便，收率高，易纯化，适合批量制备。由于此类化合物是有价值的药物中间体，因此本专利技术公开的内容具有重要的研究和实用价值，同时也能大大推动其他类似衍生物的制备延伸。具体实施方式下面结合具体实施例，对本专利技术做进一步说明。以下实施例仅用于说明本专利技术而非用于限制本专利技术的范围，该领域的技术熟练人员可以根据上述专利技术的内容作出一些非本质的改进和调整。实施例1本实施例的7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的制备方法如下：（1）3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯的合成3,4-二甲氧基苯丙酸4.21g（0.02mol）溶于甲醇60mL，然后加入氯化亚砜2.39g（0.02mol），加热升温至70℃，反应6小时，之后将反应液倒入蒸馏瓶中，旋转蒸发，残余加入适量的水和二氯甲烷萃取2次，将二氯甲烷层用水洗涤1次，洗涤水层再用二氯甲烷萃取1次，合并有机层倒入蒸馏瓶除去溶剂，得到油状产物4.16g，收率93%。（2）3,4-二甲氧基苯丙酰胺的合成称3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯3.36g（0.015mol），加入氨水15mL及15mL甲醇溶液，加热升温至80℃，反应10小时，冷冻，结晶，得白色固体3,4-二甲氧基苯丙酰胺2.92g，收率93%。（3）3,4-二甲氧基苯丙胺的合成称3,4-二甲氧基苯丙酰胺2.09g（0.01mol），溶于40ml的四氢呋喃溶液，加硼氢化钠0.76g(0.020mol)，再将三氟化硼乙醚2.82g(0.020mol)缓慢加入反应体系，设置反应温度80-85℃，反应8-10小时，旋蒸后加水和EA进行萃取，得到3,4-二甲氧基苯丙胺1.56g，收率80%。（4）N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺的合成称3,4-二甲氧基苯丙胺1.56g(0.008mol)，溶于40ml的二氯甲烷后，加三乙胺1.65g(0.016mol)做缚酸剂，然后加乙酰氯0.79g(0.0096mol)，温度为25℃，反应2小时，然后进行水洗，再进行减压除溶，得到N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺产物2.39g，收率96%。（5）N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓的合成将N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺1.75g（0.007mol）溶于30mL的硫酸中，并加多聚甲醛0.42g(0.014mol)，加热升温至60℃，反应5小时，然后倒入冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层需用碱水洗涤一次，得到N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种新型化合物7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓盐酸盐，其特征在于：所述7,8‑二甲氧基‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑苯并[c]氮杂卓盐酸盐的结构式为

【技术特征摘要】
1.一种新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐，其特征在于：所述7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的结构式为。2.权利要求1所述的新型化合物7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤如下：（1）以3,4-二甲氧基苯丙酸为起始原料，在甲醇中，氯化亚砜催化下，70-80℃，反应6-8小时，得3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯；（2）将3,4-二甲氧基苯丙酸甲酯溶于甲醇和氨水的混合液中，80-85℃，反应10-12小时，冷却结晶，过滤得白色固体，为3,4-二甲氧基苯丙酰胺；（3）将3,4-二甲氧基苯丙酰胺溶于四氢呋喃中，加硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚，加毕于80-85℃反应8-10小时，减压除去溶剂后，乙酸乙酯萃取得3,4-二甲氧基苯丙胺；（4）将3,4-二甲氧基苯丙胺溶于二氯甲烷后，加三乙胺作缚酸剂，然后加乙酰氯，20-35℃反应2-4小时，水洗后减压除溶得N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺；（5）将得到N-乙酰基-3,4-二甲氧基苯丙胺溶于硫酸中，并加多聚甲醛，60-80℃，反应5-6小时，倒入冰水，乙酸乙酯萃取得N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓粗品；（6）N-乙酰基-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于甲醇中，然后加碳酸钾，70-80℃，反应12-15小时，然后减压除去溶剂，加水和乙酸乙酯萃取得7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓；（7）7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于二氯甲烷中，加入Boc酸酐和三乙胺，25-35℃，反应1-2小时，柱层析得到N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓；（8）将N-Boc-7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓溶于二氯甲烷，通入氯化氢气体，2-3小时后过滤得白色鳞片状晶体为7,8-二甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂卓盐酸盐。3.根据权利要求2所...

【专利技术属性】
技术研发人员：靳清贤，方少明，陈姝羽，乔文君，张洪培，甄瑶瑶，
申请(专利权)人：郑州轻工业学院，
类型：发明
国别省市：河南,41