CXCR7受体调节剂制造技术

本发明专利技术涉及式(I)的衍生物，

CXCR7 receptor modulator

The present invention relates to derivatives of formula (I),

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CXCR7受体调节剂
本专利技术涉及式(I)的新型CXCR7受体调节剂及其作为药物的用途。本专利技术还涉及相关的方面，包括制备化合物的工艺、含有一种或多种式(I)化合物的药物组合物及其作为CXCR7受体调节剂的用途。本专利技术还涉及式(I)化合物及其作为药物与一种或多种治疗剂和/或放射治疗组合用于治疗癌症，特别是用于治疗恶性胶质瘤，特别是多形性成胶质细胞瘤的用途。趋化因子受体是以高亲和力结合肽趋化因子配体的成组的G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化因子受体的主要功能是在静息条件下以及在炎症过程中将白细胞运送引导至淋巴器官和组织，但也已经认识到某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖细胞的作用。癌细胞的信号传导网络和代谢特征在微环境相关方面不同。这是与原发性肿瘤相比，在某些器官部位和肿瘤转移部位缺乏肿瘤治疗反应的主要原因。CXCL12(别名基质细胞衍生因子1，SDF-1；别名Pre-B细胞生长刺激因子，PBSF)，一种基质衍生化学引诱物，其发挥抗凋亡作用，显示促血管生成特性并在将循环肿瘤细胞播种到转移部位中发挥关键作用。CXCL12结合并激活两个受体CXCR7(别名ACKR3，别名RDC1，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.01 EP PCT/EP2014/0761261.一种式(I)化合物其中环(A)表示七元环，其中Y1和Y2均表示CH2；并且X表示-CH2-NR5-CH2-，或X表示*-CO-NR5-CH2-，或X表示*-CH2-NR5-CO-；或者Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；Y2表示CH2或CO；并且X表示*-CH2-CH2-NR5-；或X表示*-CH2-CO-NR5-；或者Y1表示CH2或CO；Y2表示O、CH2或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；并且X表示*-NR5-CH2-CH2-；或X表示*-NR5-CO-CH2-；其中星号表示与基团Y1连接的键；R5表示(C1-6)烷基；经(C1-3)烷氧基、氰基、乙烯基；乙炔基或(C1-3)烷氧羰基单取代的(C1-4)烷基；-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C3-4)烯氧基；(C3-4)炔氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；羟基-(C1-5)烷基，(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；任选地含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被单或二取代，其中取代基独立地是氟或(C1)氟烷基；或-NR10aR10b，其中R10a和R10b独立地表示氢，(C1-4)烷基或(C3-6)环烷基，或R10a和R10b与它们所连接的氮一起形成5-至7-元饱和环；(C2-4)氟烷基；任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；其中所述环烷基任选被一个或两个甲基取代基取代；(R1)n表示独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和氰基中的一个或两个任选取代基；L1表示选自-NH-CH2-*；-O-CH2-*；-CH2-CH2-；和-CH＝CH-中的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；L2表示-(C1-3)亚烷基-；Ar1表示苯基或5-或6-元杂芳基；其中所述苯基或5-或6-元杂芳基独立地是未经取代的、经单取代的、二取代的或三取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；或氰基；并且R4表示(C2-6)烷基；(C2-5)烷基，其经(C1-4)烷氧基、氰基或羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地选自(C1-3)烷氧基或羟基；任选进一步经一个羟基取代的(C2-3)氟烷基；-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6和R7独立地表示氢；(C1-4)烷基；-CO-(C1-4)烷氧基；-SO2-(C1-3)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子，并且其中所述(C3-6)环烷基任选地被甲基取代；-(C1-3)亚烷基-CO-R8，其中R8表示(C1-4)烷氧基；或R8表示NR81R82，其中R81和R82独立地表示氢或(C1-4)烷基，或R81和R82与它们所连接的氮一起形成任选被两个氟取代基取代的4-至6-元饱和环；(C3-6)环烷基或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述环烷基任选被羟基单取代；(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮、硫和氧中的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的，或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基；和/或在环硫环原子处的两个氧代取代基(因此形成-SO2-基)；和/或与具有自由价的环氮原子连接的(C1-4)烷基；和/或与环碳原子连接的两个氟取代基；和/或在(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基的情况下，与连接到连接(C1-3)烷基上的环碳原子连接的甲基；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物；其中环(A)表示七元环，其中Y1和Y2均表示CH2；而X表示-CH2-NR5-CH2-，或Y1和Y2均表示CH2；而X表示*-CO-NR5-CH2-，或Y1和Y2均表示CH2；而X表示*-CH2-NR5-CO-；或Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；Y2表示CH2；而X表示*-CH2-CO-NR5-；或者Y1表示O、CH2或NRY1，其中RY1表示氢或(C1-3)烷基；Y2表示CO；而X表示*-CH2-CH2-NR5-；或Y1表示CH2；Y2表示CH2、O或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；或Y1表示CH2；Y2表示CH2；而X表示*-NR5-CO-CH2-；或Y1表示CO；Y2表示CH2、O或NRY2，其中RY2表示氢或(C1-3)烷基；而X表示*-NR5-CH2-CH2-；其中星号表示与基团Y1连接的键；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求1或2所述的化合物；其中R5表示(C1-6)烷基；经(C1-3)烷氧基单取代的(C1-4)烷基；-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；(C1-5)烷氧基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-3)烷氧基-(C2-3)烷氧基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基任选被氟单取代或二取代；(C2-4)氟烷基；任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中所述(C3-6)环烷基任选地含有一个环氧原子；或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1或2所述的化合物；其中R5表示(C1-6)烷基；-CO-R10，其中R10表示(C1-5)烷基；羟基-(C1-3)烷基；(C1-3)烷氧基-(C1-3)烷基；或任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基，其中所述环烷基是未经取代的，或经氟单取代或二取代；(C2-4)氟烷基；任选含有一个环氧原子的(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；或其药学上可接受的盐。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物；其中(R1)n不存在，或表示独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、(C1-3)氟烷基、(C1-3)氟烷氧基和氰基中的一个取代基；或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物；其中L1表示选自-NH-CH2-*，-O-CH2-*和-CH2CH2-的两元连接基团；其中星号表示将基团L1与羰基连接的键；或其药学上可接受的盐。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物；其中L2表示-CH2-；或其药学上可接受的盐。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物；其中Ar1表示经单取代或二取代的苯基，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基；或6元杂芳基；其是经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；和氰基；或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中R4表示(C2-5)烷基，其经羟基单取代；或经二取代，其中取代基独立地是甲氧基或羟基；-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其中R6表示氢或(C1-4)烷基；而R7表示(C1-4)烷基；(C2-3)氟烷基；(C3-6)环烷基；或(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基；(C3-6)环烷基-(C1-3)烷基，其中所述环烷基任选经羟基单取代；(C4-7)杂环基或(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地含有独立地选自氮和氧的一个或两个环杂原子；其中在上述基团中，所述(C4-7)杂环基独立地是未经取代的，或经单取代或二取代的，其中取代基独立地选自：与环氮的α位上的环碳原子连接的一个氧代取代基；和/或与具有自由价的环氮原子连接的(C1-4)烷基；或与环碳原子连接的两个氟取代基；或其药学上可接受的盐。10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物；其中R4表示2-羟基-乙基、2-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙基、3-羟基-3-甲基-丁基或2-甲氧基-乙基；2-羟基-3-甲氧基-丙基；-(C2-4)亚烷基-NR6R7，其选自2-氨基-乙基、2-甲基氨基-乙基、2-二甲基氨基-乙基、2-二乙基氨基-乙基、3-(二甲基氨基)-丙基、2-乙基氨基-乙基、2-(乙基-甲基氨基)-乙基、2-(异丙基-氨基)-乙基、2-(异丙基-甲基氨基)-乙基、2-(二异丙基氨基)-乙基、2-(叔-丁基氨基)-乙基、2-(丁基-甲基氨基)-乙基、2-[(2-氟乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[甲基-(2,2,2-三氟乙基)-氨基]-乙基、2-[(2-氟-1-甲基乙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丙基甲基)-甲基氨基]-乙基、2-[(环丁基)-甲基氨基]-乙基和2-[(环戊基)-甲基氨基]-乙基；(1-羟基-环戊基)-甲基；(C4-7)杂环基，其选自吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基-哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基-哌啶-4-基和四氢-吡喃-4-基；(C4-7)杂环基-(C1-3)烷基，其选自2-(吡咯烷-1-基)-乙基、2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基、2-(吗啉-4-基)-乙基、吡咯烷-3-基-甲基、3-(吡咯烷-1-基)-丙基、2-(哌嗪-1-基)-乙基、2-(哌啶-1-基)-乙基、2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-乙基、2-(3,3-二氟哌啶-1-基)-乙基和2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-乙基；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1所述的化合物，其选自：N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-丙基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(3-溴-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-[2-(环丙基-甲基-氨基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-[2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-乙基]-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(2,4-二氟-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；N-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-N-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(4-甲基-吡啶-2-基甲基)-乙酰胺；N-(2-氯-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-乙酰胺；2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(3-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(2,6-二氟-苄基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-异丁基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-乙酰胺；2-(4-乙酰基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-(4-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[e][1,4]二氮杂卓-9-基氨基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；2-(4-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂卓-6-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-乙酰胺；2-(3-环丙基甲基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-6-基氧基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·盖里，弗朗索瓦·勒亨布利，朱利安·波蒂埃，赫尔维·西恩德特，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH