盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物技术

本发明专利技术提供了一种盐酸伊伐布雷定的新晶型及其制备方法，包括如下步骤：S1，将盐酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并进行加热，得到澄清的盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；S2，在盐酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷却下搅拌析晶，过滤、干燥后获得盐酸伊伐布雷定新晶型。本发明专利技术的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，采用低毒性溶剂苯甲醚析出晶体，ICH指导原则中对其残留限度为5000ppm，且采用的溶剂二氯甲烷在常压下的沸点为40℃，真空干燥极易去除，因此产品溶剂残留安全边际大，有益于药品安全性，显著降低药品安全隐患。本发明专利技术的盐酸伊伐布雷定的新晶型，轮廓分明并可以重现，产品稳定性好。

Ivabradine hydrochloride crystal type, preparation method and composition containing the same

The present invention provides a new crystal form and preparation method of ivabradine hydrochloride, which comprises the following steps: S1, the ivabradine hydrochloride with dichloromethane and heating by dichloromethane solution clarification of ivabradine hydrochloride; S2, adding anisole in hydrochloric acid ivabradine of two formyl chloride solution. The cooling crystallization under stirring, filtering and drying to obtain the ivabradine hydrochloride crystal model. The preparation method of the invention Yifabu ray crystal type Dingxin hydrochloric acid, using low toxic solvent precipitation of anisole crystal, the residue limit is 5000ppm in the ICH guidelines, and the use of the solvent dichloromethane under atmospheric pressure, the boiling point of 40 DEG C, vacuum drying is easily removed, so the product of residual solvent safety margins, beneficial to drug safety, drug safety problems decreased significantly. The invention of the new crystalline form of ivabradine hydrochloride, chiseled and reproducible, good product stability.

【技术实现步骤摘要】
盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物
本专利技术涉及医药化工领域，尤其涉及一种盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物。
技术介绍
盐酸伊伐布雷定(Ivabradinehydrochloride)化学名为3-[3-[[[(7S)-3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基]甲氨基]丙基]-1,3,4,5-四氢-7,8-二甲氧基-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐,是法国施维雅公司研发的第一个选择性和特异性的心脏起搏电流抑制剂,该产品于2005年8月获欧洲医药评审局(EMEA)批准在欧洲27个国家上市,用于治疗伴有正常窦性心律、对β受体阻滞剂禁忌或不能耐受的慢性稳定型心绞痛。如下式I：专利文献EP0534859提出了伊伐布雷定及其药学上可接受的酸形成的加成盐，更尤其是盐酸盐的制备和治疗用途。但早期的美国专利文献US5296482及欧洲专利文献EP0534859公开了用乙腈结晶的方法，但对晶型没有详细的描述。该方法制备的产品为不完全晶体，稳定性差，采用的乙腈溶剂毒性较大，不适宜药用。另外，专利文献CN200510051779，使用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到的α晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，7.7，8.1，10.4，16.5，17.4，20.2，21.9，25.7，26.5左右有特征峰，其中N-甲基吡咯烷酮、甲苯为高毒性溶剂，难以除去。ICH指导原则中对其残留限度分别为530ppm、890ppm，工艺操作难度大，药品安全隐患大。专利文献CN200610058076和CN200610058074分别描述了用水、或异丙醇加水结晶分别得到β-晶型(四水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，16.9，18.4，18.8，19.7，21.3，21.6，22.6，23.0，25.3左右有特征峰，再脱水得βd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为9.2，12.5，13.6，16.0，17.3，19.6，20.4，22.3，25.0左右有特征峰。专利文献CN200610058078和CN200610058077分别描述了用2-乙氧基乙醇、或2-乙氧基乙醇与水、或乙醇与水结晶得到γ-晶型(一水合物)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.2，12.5，13.4，17.0，21.5，13.4，17.0，21.1，24.2，24.5，26.4，28.0左右有特征峰，再脱水得γd-晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.3，12.5，13.4，15.8，16.9，18.9，20.9，24.1，24.4，26.2左右有特征峰。专利文献CN200610132229和CN200610132230分别描述了用乙腈、或乙腈和水得到δ-结晶(含2.8％的水)，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.1，10.9，14.7，15.3，16.3，16.8，17.9，19.2，21.7，22.2，23.1，24.8，25.2，25.6，26.7，27.6左右有特征峰，再脱水得δd-结晶，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.6，14.6，15.3，17.2，18.1，21.4，22.1，22.5，23.9，26.2，26.9，27.6左右有特征峰。专利文献CN200710044290分别了描述了用70℃丁酮或乙酸乙酯或N-甲基吡咯烷酮/乙酸乙酯加热蒸煮，再降温析晶得到稳定型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为4.0、7.7、8.0、10.3、11.8、12.0、13.1、13.7、15.2、16.1、17.3、18.1、19.3、20.5、21.0、22.2、23.2、24.9、25.7。专利文献CN201110455521描述了用水和丙酮、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或多种、加热、析晶得到II晶型，晶体的粉末衍射图谱在2θ为8.1、8.7、9.9、11.2、12.2、12.8、14.5、15.6、16.3、17.2、18.1、18.7、18.9、19.2、19.5、19.9、21.1、22.5、23.9、24.2、24.3、25.2、25.6、25.8。专利文献CN201310001800描述了用乙醇/乙酸乙酯加热溶解后室温析晶，得到新晶型C，晶体的粉末衍射图谱在2θ为7.9、8.3、9.4、10.7、12.1、14.1、16.7、17.6、18.5、20.4、21.6、22.2、26.0、26.7。上述专利文献公开了多种伊伐布雷定及其盐酸盐的不同晶型及其制备方法，但其制备过程烦琐，所用溶剂不适合药用，如专利文献CN200510051779用N-甲基吡咯烷酮和甲苯结晶得到α晶型，其中N-甲基吡咯烷酮、甲苯为高毒性溶剂，难以除去；ICH指导原则中对其残留限度分别为530ppm、890ppm，工艺操作难度大，药品安全隐患大。或得到的晶型不够稳定，比如δd晶型，在室温保存即不断进行转晶，转变为α晶型，DSC研究发现其在120℃进行晶型转换，转换过程吸热放热峰很小，出峰不明显，因此在室温下保存十天，即有大部分转变为α晶型。有鉴于此，有必要对现有的盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物予以改进，以解决上述问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种轮廓分明并可以重现，产品稳定性好的盐酸伊伐布雷定新晶型、制备方法及含有其的组合物。为实现上述专利技术目的，本专利技术提供了盐酸伊伐布雷定新晶型，所述盐酸伊伐布雷定新晶型使用Cu-Ka辐射测试的X-射线粉末衍射图谱，以布拉格角2θ角(度)、谱线高度(计数)、半高处的谱线宽度(度)、晶面间距和峰高(％)表示的特征峰参数为：作为本专利技术的进一步改进，所述盐酸伊伐布雷定新晶型的DSC测试，在124℃处有吸收峰，在197℃处有特征熔融吸收峰。为实现上述专利技术目的，本专利技术还提供一种盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，包括如下步骤：S1，将盐酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并进行加热，得到澄清的盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；S2，在盐酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷却下搅拌析晶，过滤、干燥后获得盐酸伊伐布雷定新晶型。作为本专利技术的进一步改进，S1步骤中，加热的温度介于20℃～40℃之间。作为本专利技术的进一步改进，S2步骤中，冷却温度介于0℃～20℃之间。作为本专利技术的进一步改进，所述S1步骤中，二氯甲烷的使用体积(mL)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的1～8倍。作为本专利技术的进一步改进，所述S1步骤中，苯甲醚的使用体积(mL)为盐酸伊伐布雷定质量(g)的8～32倍。为实现上述专利技术目的，本专利技术还提供一种含盐酸伊伐布雷定的组合物，所述组合物包括盐酸伊伐布雷定及药学上可接受的无毒惰性载体。本专利技术的有益效果是：本专利技术的盐酸伊伐布雷定的新晶型，轮廓分明并可以重现，产品稳定性好。本专利技术的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，采用低毒性溶剂苯甲醚析出晶体，ICH指导原则中对其残留限度为5000ppm，且采用的溶剂二氯甲烷在常压下的沸点为40℃，真空干燥极易去除，因此产品溶剂残留安全边际大，有益于药品安全性，显著降低药品安全隐患。附图说明图1是本专利技术的盐酸伊伐布雷定使用Cu-Ka辐射得到以2θ角度和晶面间距(d)值表示的X-射线粉末衍射图谱。图2是本专利技术的盐酸伊伐布雷定的DSC曲线图。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸伊伐布雷定新晶型，其特征在于：所述盐酸伊伐布雷定新晶型使用Cu‑Ka辐射测试的X‑射线粉末衍射图谱，以布拉格角2θ角(度)、谱线高度(计数)、半高处的谱线宽度(度)、晶面间距

【技术特征摘要】
1.一种盐酸伊伐布雷定新晶型，其特征在于：所述盐酸伊伐布雷定新晶型使用Cu-Ka辐射测试的X-射线粉末衍射图谱，以布拉格角2θ角(度)、谱线高度(计数)、半高处的谱线宽度(度)、晶面间距和峰高(％)表示的特征峰参数为：2.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定新晶型，其特征在于：所述盐酸伊伐布雷定新晶型的DSC测试，在124℃处有吸收峰，在197℃处有特征熔融吸收峰。3.一种盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：S1，将盐酸伊伐布雷定加入二氯甲烷中并进行加热，得到澄清的盐酸伊伐布雷定的二氯甲烷溶液；S2，在盐酸伊伐布雷定的二氯甲溶液中加入苯甲醚，冷却下搅拌析晶，过滤、干燥后获得盐酸伊伐布雷定新晶型。4.根据权利要求3所述的盐酸伊伐布雷定新晶型的制备方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：许磊，肖鹏，潘杰，
申请(专利权)人：苏州华健瑞达医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32