一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，公开了新的无定形态草乌甲素及其制备方法和含有它的药物组合物。所述的无定形草乌甲素具有如图2所示的X‑射线粉末衍射图，具有如图4所示的差示扫描量热分析图。本发明专利技术所述无定形态草乌甲素溶解度方面具有良好的性能。本发明专利技术所述制备所述无定形态草乌甲素的方法操作简单，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本发明专利技术所述方法制备的无定形态草乌甲素产品质量稳定，溶解度好，可直接用于制备治疗疼痛疾病药物。

An amorphous Bulleyaconitin compound and preparation method thereof

The present invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, discloses amorphous bulleyaconitine A and a preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing it new. Amorphous Bulleyaconitin with X X-ray powder diffraction pattern as shown in Figure 2 above, is shown in Figure 4 the DSC diagram. The invention has no good performance form of bulleyaconitine A solubility. The preparation method of the free form of bulleyaconitine A simple operation, suitable for both laboratory development is suitable for industrialized production, wide application. The preparation method of amorphous bulleyaconitine A stable product quality, good solubility, can be directly used for the preparation of drugs for the treatment of pain diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种无定形草乌甲素化合物及其制备方法
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及无定形草乌甲素及其制备方法和含有它的药物组合物。
技术介绍
草乌甲素(BulleyaconitineA)曾称滇西嘟拉碱甲，粗茎乌头碱(CrassicaulineA)，是我国药学工作者从毛茛科乌头属植物长喙乌头(AconitumgeorgeiComber)，曾称龙头乌头(AconitumlongtounenseT.L.Ming)的块根中提取、分离出的一种二萜双酯类生物碱，具有较强的镇痛活性和一定抗炎作用。在前期研究中申请人发现了草乌甲素的制备工艺，并申请了专利“一种高纯度草乌甲素的制备方法”，专利号ZL200910094477.X。目前文献所披露的草乌甲素的制备方法主要集中在草乌甲素的提取、分离、纯化上，如CN102775349A公开了一种草乌甲素的制备方法，CN104326981A公开了一种草乌甲素的高效提取分离方法，CN101830849A公开了一种简化高纯度草乌甲素的制备方法，CN102924376A公开了一种高纯度草乌甲素的制备方法，等。通过查看这些文献，发现在这些方法的最后都涉及到了结晶纯化，经本申请人通过X-射线粉末衍射图进行分析得到了基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱，表明其具有一定的晶型结构。而对于如何制备无定形草乌甲素却鲜有报道。上述这些文献也都不涉及无定形草乌甲素的制备。然而，草乌甲素晶型在后续药物制剂的生产过程中效果并不理想，因为草乌甲素晶型在制药助剂如水或0.9％氯化钠水溶液中的溶解速度比较慢，延长了制剂的生产时间，不利于制剂操作。固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象。通常，不同晶型的同一药物在外观、溶解度、熔点、溶出度和生物有效性等方面有差别，甚至可能会有显著的不同，因而，会影响药物的稳定性、生物利用度及疗效等。由于这些不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性，所以在研究药物的原料、制剂配方等方面，均应考虑药物晶型的存在状态。无定形态(amorphous)是物质存在多晶型现象中的一种形式，也是一种特殊的晶型状态。文献(KonnoT.，Chem.Pharm.Bull.，1990；38；2003-2007)中报道了与结晶形式相比，许多药物中的非晶型形式-无定形态显示出溶解特性，并在某些情况显示出不同的生物利用模式。对于某些治疗证，某种生物利用模式可能比另一种更有利。而研究表明(药学学报，2009,44(5):443-448)，固体药物的无定型状态并非单一的形式。同晶态物质那样，固体药物的无定形状态也可以存在不同的形式，这种现象被称之为固体物质无定形态的多态性，又称为无定形多态(polyamorphous)。广义的讲，由于制备方法或储存方式的不同，一种固体物质可以得到物理学、热力学以及动力学性质完全不同的两种或两种以上的无定形状态的物质。例如：用不同的冷却速度制备的无定形态非洛地平，在恒温条件下用差示扫描量热仪(DSC)检测，吸热位置就有所不同。吕扬与杜冠华(《晶型药物》，人民卫生出版社，2009年10月)指出，形成无定形态多态的物质的原因可能与化合物构型或构相、化学物质的组成成分、化学物质分子间作用力三种因素相关。无定形多态为药物研究增加了更多选择的机会，但也增加了研究优势药物晶型的难度，对各种无定形态物质的制备工艺与控制技术提出了新的挑战。本申请人在对草乌甲素进行了大量的研究后，制得了一种无定形的草乌甲素，并且经研究发现，无定形的草乌甲素几乎在各种制药溶剂如水或者0.9％氯化钠水溶液中，能快速溶解，溶解度高，有利于制剂操作，可以大幅缩短制剂的生产时间，减少了药物制剂生产过程中草乌甲素的损失，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过晶体学的方法，研究、发现并提供新的无定形草乌甲素及其制备方法与应用。与现有技术中的草乌甲素晶体相比，本专利技术所述无定形草乌甲素具有较好的溶解度。本专利技术通过晶体学的方法，研究、发现并提供了新的无定形草乌甲素，所述的无定形草乌甲素具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。本专利技术还采用差示扫描量热法(DSC)来研究和表征了新的无定形态草乌甲素。本专利技术提供的基本上纯净的新的无定形态草乌甲素。所述的无定形草乌甲素具有如图4所示的差示扫描量热分析图。所述的无定形草乌甲素在差示扫描量热分析图中，吸热峰位于160.1℃。实验结果表明，本专利技术所述无定形态草乌甲素具有良好的溶解度，其生物利用度将更强，具有更好的疗效。本专利技术还提供了所述无定形草乌甲素的制备方法。本专利技术所述的制备方法为：1)将草乌甲素用C1-4的有机溶剂溶解，得到草乌甲素溶液；2)将步骤1)所得的草乌甲素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥即得所述的无定形草乌甲素。其中，步骤1)中，所述C1-4的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合物。步骤1)中，所述的草乌甲素溶液的浓度为0.05g/mL～0.5g/mL。步骤2)中，所述的草乌甲素溶液与水的体积比为1/50～1/5。在一些实施方案中，本专利技术所述制备无定形态草乌甲素的方法中所述C1-4的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种的混合物。在一些具体实施例中，所述C1-4的有机溶剂为甲醇。在一些具体实施例中，所述C1-4的有机溶剂为乙醇。在一些实施方案中，本专利技术所述制备无定形态草乌甲素的方法中所述溶解有草乌甲素的C1-4的醇溶剂中的草乌甲素的浓度为0.05g/mL～0.2g/mL。在本专利技术制备所述无定形草乌甲素的方法中，所述草乌甲素为使用现有技术的任意方法获得的草乌甲素。本专利技术所述制备所述无定形态草乌甲素的方法操作简单，无定形草乌甲素收率高，既适合实验室开发也适合工业化生产，应用广泛。本专利技术所述方法制备的无定形态草乌甲素产品质量稳定，溶解度好，可直接用于制剂研究和生产。同时由于无定形草乌甲素溶解度好，其生物利用度更强，具有更好的疗效。本专利技术还提供了本专利技术所述无定形态草乌甲素在制备治疗疼痛疾病，尤其是在制备治疗由风湿或类风湿性关节炎引起的疼痛疾病的药物中的用途。本专利技术还提供了一种药物制剂，包含本专利技术所述的无定形态草乌甲素和一种或多种药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将本专利技术所述的无定形态草乌甲素直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成适合于口服、胃肠外(静脉内或皮下)或鼻部给药的常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶、混悬液、冻干粉针剂等。其中，填充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇或硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯酮，蔗糖或阿拉伯胶。上述制剂的制备方法，本领域技术人员可参照含有草乌甲素晶型的制剂的制备方法制备。本专利技术所述药物制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括使用者的年龄、体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种无定形草乌甲素，其特征在于，所述的无定形草乌甲素具有如图2所示的X‑射线粉末衍射图。

【技术特征摘要】
1.一种无定形草乌甲素，其特征在于，所述的无定形草乌甲素具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。2.根据权利要求1所述的无定形草乌甲素，其特征在于，所述的无定形草乌甲素具有如图4所示的差示扫描量热分析图。3.根据权利要求2所述的无定形草乌甲素，其特征在于，所述的无定形草乌甲素在差示扫描量热分析图中，吸热峰位于160.1℃。4.一种制备权利要求1-3任意一项所述的无定形草乌甲素的方法，其特征在于，所述的方法为：1)将草乌甲素用C1-4的有机溶剂溶解，得到草乌甲素溶液；2)将步骤1)所得的草乌甲素溶液滴加至水中，边加边搅拌，加毕，抽滤，滤饼干燥即得所述的无定形草乌甲素。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)中，所述C1-4的有机溶剂为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚云麒，高宏涛，朱泽，文纳，
申请(专利权)人：昆药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：云南,53