(‑)‑石杉碱甲方法及相关组合物和治疗方法技术

本发明专利技术提供(1)制备基本上纯的(‑)石杉碱甲和基本上纯的(‑)石杉碱甲衍生物的方法；(2)可用于制备基本上纯的(‑)石杉碱甲和基本上纯的(‑)石杉碱甲衍生物的组合物；以及(3)使用基本上纯的(‑)石杉碱甲和基本上纯的(‑)石杉碱甲衍生物治疗或预防神经障碍的方法。

【技术实现步骤摘要】
分案申请本申请为申请号201280020578.2、申请日2012年2月17日、题为“(-)-石杉碱甲方法及相关组合物和治疗方法”的分案申请。相关申请案/研究支持本申请要求2011年3月4日提交的名称为“Huperzine A”的美国临时申请序列号61/449,198的优先权权益，该临时申请的整个内容以引用方式并入本文。
技术介绍
(-)-石杉碱甲(1)是一种由中草药千层塔(Huperzia serrata)产生的三环类生物碱。1(-)-石杉碱甲(1)是乙酰胆碱酯酶的强效、选择性和可逆的抑制剂(AChE,Ki＝23nM)。2最近的研究已确立，可利用这种活性来抵抗有机磷酸酯化学战剂，诸如沙林和VX，机理是抑制它们对外周和脑AChE的共价修饰。3大量的证据还表明，(-)-石杉碱甲(1)可减缓神经变性疾病(包括阿尔茨海默病)的进展。4(-)-石杉碱甲(1)在人类中甚至在远高于其临床所需剂量的剂量下也耐受良好。5因此，(-)-石杉碱甲(1)的临床研究是制药和国防工业大力研究的课题。(-)-石杉碱甲(1)临床开发的主要障碍之一是供应。从天然来源中提取的收率较低(干燥草药的平均收率＝0.011％)，4a并且过度采收已导致了石杉(Huperziaceae)资源的快速减少。6组合这些问题，生产用物种需要近20年才能达到成熟。6全合成提供了石杉碱的替代性潜在来源。对映选择性合成是非常期望的，因为(+)-石杉碱甲的效力明显低于天然的(-)-对映体(1)。7(±)-石杉碱甲最早的全合成由Kozikowski和Xia8以及Qian和Ji。9进行了报道。随后，Kozikowski等人。10开发了基于手性助剂的路线。在之后的数年中，多个研究小组报道了对Kozikowski路线的改进，11以及石杉碱的完整、12部分、13和正式14路线。尽管如此，需要16步且收率为约2.8％的基于Kozikowski手性控制剂的路线10仍然是合成(-)-石杉碱甲(1)最有效的已公布的路径。15鉴于制备(-)-石杉碱甲的已知方法的大量步骤和相对低的立体化学收率，以及(-)-石杉碱甲作为神经保护剂的重要性日渐增长，需要以有利于放大到商业制造的收率制备基本上纯的(-)-石杉碱甲的改进方法。
技术实现思路
专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供通过采用比已知技术明显更少的步骤的合成以相对高的收率制备基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物的新方法。在另一个实施方案中，本专利技术提供制备可用于制造药学活性成分(包括基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物)的各种中间体的新方法。在又一个实施方案中，本专利技术提供可用于制造药学活性成分(包括基本上纯的(-)石杉碱甲和基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物)的各种新组合物。在又一个实施方案中，本专利技术提供治疗或预防神经障碍的方法，包括向患有神经障碍或存在发生神经障碍危险的受试者施用基本上纯的(-)石杉碱甲或基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物。在又一个实施方案中，本专利技术提供制备基本上纯的具有下式的(-)石杉碱甲的新方法：包括使下式的酰胺：在水性或醇溶剂(优选地为甲醇)中并在存在双(三氟乙酰氧基碘)苯(PIFA)的情况下经历改进的霍夫曼反应(Hoffmann reaction)以形成中间体，使中间体完全脱保护以形成(-)石杉碱甲，以及纯化(-)石杉碱甲(例如通过结晶和/或快速柱色谱法)以得到基本上纯的(-)石杉碱甲。如本文所用的“基本上纯的(-)石杉碱甲”包含高于约80重量％的(-)石杉碱甲和低于约20重量％的(+)石杉碱甲，更优选地高于约90重量％的(-)石杉碱甲和低于约10重量％的(+)石杉碱甲，甚至更优选地高于约95重量％的(-)石杉碱甲和低于约5重量％的(+)石杉碱甲，最优选地高于约99重量％的(-)石杉碱甲和低于约1重量％的(+)石杉碱甲。几乎纯的(-)石杉碱甲衍生物包含高于99.5重量％的(-)石杉碱甲和低于0.5重量％的(+)石杉碱甲，更优选地高于约99.9％的(-)石杉碱甲和低于约0.1％的(+)石杉碱甲。“基本上纯的(+)石杉碱甲衍生物”针对其(+)和(-)对映体的相对量相似地进行定义。如本文所用，术语(±)石杉碱甲(或“外消旋石杉碱甲”或“石杉碱甲外消旋物”)意指包含约40-60％的(-)石杉碱甲和约40-60％的(+)石杉碱甲的组合物。石杉碱甲衍生物的外消旋物针对其(-)和(+)对映体相似地进行定义。“石杉碱甲衍生物”(例如，如用在术语“基本上纯的(-)石杉碱甲衍生物”中)是指如美国专利号RE38460中所述的化合物，以及下文所述的式(II)和(III)的化合物。在一个实施方案中，如上所述经历改进霍夫曼反应的酰胺优选地通过包括以下步骤的方法在一锅法中制备：使下式的氰醇：在有机溶剂(优选地为甲苯)中在加热条件下并在存在伯吉斯试剂(Burgess reagent)的情况下脱水以形成脱水产物，以及使脱水产物在醇(优选地为含水乙醇)中并在存在铂催化剂的情况下经历热解以形成酰胺。该新反应也构成本专利技术的实施方案并且也可以分步进行。在一个实施方案中，上述氰醇优选地通过以下方式在一锅法中制备：使基本上为E异构体形式并具有下式的烯化产物：经历氧化脱甲硅烷基化(例如，通过在惰性溶剂例如DCM中与三氟化硼-乙酸络合物或布朗斯台德酸(Bronsted acid)诸如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反应，或通过使用弗莱明-玉尾(Fleming-Tamao)氧化，然后使用氟化物、过氧化氢和碳酸钾)。除了质子酸外，移除甲硅烷基还涉及用氟化物、过氧化氢和碳酸钾进行处理的步骤。该新反应步骤也构成本专利技术的实施方案。在一个实施方案中，上述烯化产物优选地在一锅法中在包括通过以下方式使下式的加成-烷基化产物去质子化的方法中制备：使加成-烷基化产物与双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)或二异丙基氨基锂(LDA)和亲电氰化物源(例如对甲苯磺酰氰、溴化氰等)在有机溶剂(例如THF或甲苯)中反应以形成α-氰基酮，使α-氰基酮在存在碱(最优选地为叔丁醇钠)和钯催化剂的情况下经历钯催化的(例如四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、钯双(三叔丁基膦))分子内烯醇化物杂芳基化以形成环化产物，以及在存在碱(例如正丁基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂)的情况下并在有机溶剂(例如THF、乙醚或1,4-二噁烷)中以Wittig烯化反应对环化产物的酮官能进行立体选择性烯化以形成烯化产物，其中环化产物的立体选择性烯化在动力学上有利于E-异构体形式的烯化产物的形成。该新反应步骤也构成本专利技术的实施方案并且也可以分步进行。在一个实施方案中，加成-烷基化产物在一锅法中在包括以下步骤的方法中制备：在共轭加成反应中使(R)-4-甲基-环己-2-烯-1-酮与二甲基苯基甲硅烷基铜酸锂反应以形成初始烯醇化物以及使初始烯醇化物通过3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基吡啶)发生烷基化以形成加成-烷基化产物。该新反应步骤也构成本专利技术的实施方案并且也可以分步进行。在又一个实施方案中，本专利技术提供使β-酮环化的方法，包括使α-氰基酮经历钯催化的分子内烯醇化物杂芳基化，如下文所详述。在又一个实施方案中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)的化合物：其中：R1选自取代或未取代的C1‑C6烷基和取代或未取代的醚；R2和R5独立地选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基和CN，前提条件是当R2或R5之一为CN时，另一者必须为H；X为卤素；R3在每次出现时独立地选自H、取代或未取代的C1‑C6烷基、醚、氨基和烷氧基；R4选自Si(CH3)2Ph、取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；A为C、N或S；m为0、1或2；n为0或1；或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。

【技术特征摘要】
2011.03.04 US 61/449,1981.一种式(I)的化合物：其中：R1选自取代或未取代的C1-C6烷基和取代或未取代的醚；R2和R5独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基和CN，前提条件是当R2或R5之一为CN时，另一者必须为H；X为卤素；R3在每次出现时独立地选自H、取代或未取代的C1-C6烷基、醚、氨基和烷氧基；R4选自Si(CH3)2Ph、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基；A为C、N或S；m为0、1或2；n为0或1；或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映体、非对映体、溶剂化物或多晶型物，其中所述化合物为：3.一种式(II)的化合物：其中：R1选自取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·赫尔森，M·K·M·邓，
申请(专利权)人：耶鲁大学，
类型：发明
国别省市：美国;US