草乌甲素及其类似生物碱制备制造技术

本发明专利技术涉及从乌头属植物中提取分离化学结构式Ⅱ表示的生物碱，经化学转化，制备化学结构式Ⅱ表示的草乌甲素及其类似物的方法。化合物Ⅱ在多种乌头属植物中均有分布，资源丰富，其转化为化合物Ⅰ的收率在以上。化合物Ⅰ具有较强的镇痛消炎作用，而其毒性又比乌头碱低。本发明专利技术提供了４种从化合物Ⅱ制备化合物Ⅰ的方法。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及从乌头属植物中提取、分离化学式Ⅱ表示的生物碱，尤其是从化学式Ⅱ制备化合物Ⅰ表示的草乌甲素类生物碱的方法。毛莨科乌头属植物，在我国有着悠久的药用历史。乌头属植物具有祛风湿、散寒、止痛等功效。草乌甲素为从云南产乌头属植物粗茎乌头(A.Crassicaule)。龙头乌头(A.Longtouense T.L.Ming)中提取分离的新生物碱，具有较强镇痛、消炎作用，主要用于颈肩痛，肩周炎，肩臂痛、落枕、腰腿痛、腰背痛，坐骨神经痛，风湿性关节炎，炎风湿性关节炎，骨关节炎，四肢闭合性骨折，肌纤维炎，肋软骨炎，挫伤，其它无菌性炎症性疼痛，癌症晚期镇痛等症。草乌甲素的镇痛作用比乌头碱强而毒性又比乌头碱低，治疗剂量对心、肝、肾等功能无损害，无明显毒副作用，目前已用于临床。目前草乌甲素的生产方法为从粗茎乌头及龙头乌头中提取分离而得。由于其它乌头中不含草乌甲素，目前面临资源日益贫乏的问题，而化学式为Ⅱ的乌头类生物碱在多种乌头属植物中均有分布，从该类生物碱合成化学式为Ⅰ的草乌甲素类生物碱即是本专利技术的主要目的。本专利技术的目的提供了从丰富的乌头属植物中提取分离出化学式为Ⅱ的生物碱，并进一步制备草乌甲素及其类似生物碱的生产方法。本专利技术要点为从乌头属植物中经一般植化方法，提取分离出化 其中a步骤所使用的氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC)，吡啶三氧化铬盐酸盐(PCC)，氧化制得化学式Ⅲ的化合物;b步所用试剂为锌粉加盐酸，还原获得化学式Ⅰ的生物碱;c步所用试剂为乙二硫醇，丙二硫醇制得化学式Ⅳ的化合物，d步用Raney Ni催化剂还原获得化学式Ⅰ的生物碱;e步用对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯磺酰化制得化学式V;f步以NaCl;NaBr，NaI加丙酮，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，苯，甲苯卤化反应制备化学式Ⅵ;g步用NaBH4，LiAlH4，B 3，SnH，亚铬盐，Raney镍;LiBH4锌粉还原获得化学式Ⅰ的生物碱;h步用PCl5，SOCl2，Ph3P，CCl4卤化制备化学式Ⅵ。本专利技术原料易得，提取分离简便，反应收率高，操作简便，试剂易得，为理想的制备草乌甲素及其类似物的工艺。实施例1、取乌头块根W千克，粉碎磨粉后，加5%NaHCO2饱和溶液润湿，以氯仿，乙醇，苯为溶剂冷浸提取，提取有机相用5-10%盐酸萃取数次，加碱调PH至9-12，以氯仿、苯萃取，有机相干燥后蒸发溶剂，重结晶，柱层析法得化学式为Ⅱ的生物碱。其含量为生药的千分之一至百分之一。2、取W克Ⅱ，加入2W克吡啶铬酸盐PDC，以二氯甲烷为溶剂，反应24-48小时，处理后柱层析分离得化合物Ⅲ。3、取W克Ⅲ，加入与W克Ⅲ等摩尔量的乙二硫醇或丙二硫醇，学式为Ⅱ的生物碱，再经四种方法制备化学式Ⅰ表示的草乌甲素及其类似生物碱，其转化为化学式Ⅰ的收率在70%以上。以下提供了4种用化学式Ⅱ合成化学式Ⅰ的方法。 加入30W-50W克二氯甲烷为溶剂，加催化量三氟化硼乙醚溶液，室温反应12-15小时，处理后柱层析(碱性氧化铝)得产物Ⅳ。4、取W克Ⅳ，溶于50W克苯或是乙醇中，加入7W克R3-Ni，回流反应处理得化学式为Ⅰ的生物碱(总收率为30%)。5、5克化合物Ⅵ溶于150克毫升无水乙醇中，加入R-Ni催化剂，搅拌下吸氢氢化，抽滤后，蒸去溶剂，以三氧化铝(碱性)柱层析，乙醇洗脱得化合物Ⅰ(收率87%)。6、1克化合物Ⅵ溶于50毫升甲苯(无水)中，加入氢化三正丁基锡，催化量偶氮双异丁腈，于60℃下反应3小时，加水处理，以乙醚一乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率97%)。7、0.5克化合物Ⅵ溶于25毫升醋醚中，加入活化锌粉0.5克，回流2小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液250毫升中，中和至PH＝9-12时，以乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后，柱层析得产物Ⅰ(收率54%)。3、0.2克化合物Ⅲ，于100毫升三颈园底烧瓶，加入处理后乙酸酐20毫升。加入活化锌粉0.2克，油洛加热温度25-80℃，通入干燥氯化气体。反应0.5-2小时后，倾倒入250毫升饱和碳酸氢钠水溶液中。0℃下调PH＝9-11，乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥后柱层析得产物Ⅰ(收率65%)。9、化合物Ⅰ(草乌甲素)于乌津LC-6A高效液相色谱CLC-ODS(15cm×6mm)柱色谱分析。洗脱剂甲醇-10-4M(NH4)2CO3水溶液，梯度洗脱，保留时间32.3分。紫外检测258nm波长。草乌甲素的光谱数据熔点mp166-168℃，〔α〕20D+20(C 0.6，MeOH)，λmax208(4.19)，258(4.28)nm.νmax3500，2900，1710，1600，1500，1445，1360，1250，1080，1010，838，760CM-1.H1-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.06，7.96，6.96，6.87，(4H，对位取代苯质子)4.87(1H，d，J＝4.5Hz)，3.98(1H，d，J＝6Hz)，3.60(1H，d，J＝8Hz)，3.86，3.56，3.28，3.25，3.15(各3H，S，5×OCH3)，1.33(3H，S，Aco)，1.08(3H，t，J＝7H2，N-(H2CH3)权利要求1.具有化学式I的化合物的制备方法其特征在于a、从毛莨科乌头属植物乌头中经一般植化方法提取，分离得到化学式为Ⅱ的生物碱b、由化学式为Ⅱ的生物碱经(1)，(2)，(3)，(4)中任一种结构改造方法制备化学式为Ⅰ的生物碱(1)化学式Ⅱ氧化、还原而得Ⅰ；(2)化学式Ⅱ氧化，硫醇缩合，还原而得Ⅰ；(3)化学式Ⅱ磺酰化、卤化，还原而得Ⅰ；(4)化学式Ⅱ卤化，还原而得Ⅰ。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于从化学式Ⅱ的生物碱经结构改造法制备化学式为Ⅱ的生物碱，其改造方法为(1)，(2)，(3)，(4)。其中优选方法(2)，其次是(3)，然后是(1)，最后是(4)。3.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于所用氧化剂为吡啶铬酸盐(PDC)。4.根据权利要求1和2所述的方法，其特征在于所用还原剂为锌粉加盐酸，锌粉加醋酸，有机锡氢化合物，Raney-Ni催化剂。全文摘要本专利技术涉及从乌头属植物中提取分离化学结构式II表示的生物碱，经化学转化，制备化学结构式II表示的草乌甲素及其类似物的方法。化合物II在多种乌头属植物中均有分布，资源丰富，其转化为化合物I的收率在70％以上。化合物I具有较强的镇痛消炎作用，而其毒性又比乌头碱低。本专利技术提供了4种从化合物II制备化合物I的方法。文档编号C07D221/22GK1054976SQ9110188公开日1991年10月2日 申请日期1991年3月21日 优先权日1991年3月21日专利技术者张洪彬, 胡旺云, 李良, 戴晓畅, 王定志 申请人:云南大学本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有化学式Ｉ的化合物的制备方法：＊＊＊式中Ｒ＝Ｈ，－ＣＯＣＨ↓［３］Ｒ↓［１］＝－ＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］，－ＣＯ＊＊＊ＯＣＨ↓［３］，＊＊＊Ｒ↓［２］＝Ｈ，其特征在于：ａ、从毛莨科乌头属植物乌头中经一般植化方法提取 ，分离得到化学式为Ⅱ的生物碱＊＊＊其中Ｒ＝Ｈ，－ＣＯＣＨ↓［３］；Ｒ↓［１］＝－ＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］，－ＣＯ＊＊＊ＯＣＨ↓［３］，－＊＊＊Ｒ＝Ｈ，ＯＨｂ、由化学式为Ⅱ的生物碱经（１），（２），（３），（４）中任一 种结构改造方法制备化学式为Ⅰ的生物碱：（１）化学式Ⅱ氧化、还原而得Ⅰ；（２）化学式Ⅱ氧化，硫醇缩合，还原而得Ⅰ；（３）化学式Ⅱ磺酰化、卤化，还原而得Ⅰ；（４）化学式Ⅱ卤化，还原而得Ⅰ。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪彬，李良，胡旺云，戴晓畅，王定志，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]