芳基稠合氮杂多元环化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术请求保护式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｚ如说明书中定义；合成上述化合物的中间体，含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗神经病学和心理学疾病中应用的方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
芳基稠合氮杂多元环化合物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及芳基稠合氮杂多元环类化合物，更具体地如下式Ⅰ定义的化合物。式Ⅰ的化合物结合在神经烟碱性乙酰胆碱特异性受体位点上且有效调节胆碱能功能。此类化合物适用于治疗炎性肠病(包括但不限于溃疡性结肠炎、坏疽性脓皮病和局限性回肠炎)、过敏性肠综合征、痉挛性张力障碍、慢性疼痛、急性疼痛、腹腔口炎性腹泻(celiacsprue)、囊炎、血管收缩、焦虑、恐慌症、抑郁症、双相性精神障碍、孤独症、睡眠障碍、时差综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、认知机能障碍、高血压、食欲过盛、厌食、肥胖、心律失常、胃酸分泌过多、溃疡病、嗜铬细胞瘤、进行性肌肉上部麻痹(progressivesupramuscular palsy)、化学品依赖性和癖嗜(例如对烟碱(和/或烟草产品)、醇、苯并二氮类、巴比妥类、阿片样物质类或可卡因依赖或成瘾)，头痛、中风、创伤性脑损伤(TBI)、强迫观念与行为障碍、精神病、杭廷顿氏舞蹈病、迟发性运动障碍、运动机能亢进、诵读困难、精神分裂症、多梗塞性痴呆、衰老相关性认知衰退、癫痫(包括癫痫失神小发作(petit mal absence epilepsy))、阿耳茨海默氏类的老年性痴呆(AD)、帕金森氏病(PD)、注意力缺乏活动过强症(ADHD)和图雷特氏病。本专利技术的化合物还适合与抗抑郁药，例如三环类抗抑郁药或5-羟色胺重摄取抑制抗抑郁药(SRI)联合应用，用于治疗与AD、PD、休克、杭廷顿氏舞蹈病或创伤性脑损伤(TBI)有关的认知衰退和抑郁；与毒蕈碱性激动剂联合应用于刺激中枢毒蕈碱性和烟碱性受体，以治疗如ALS、认知机能障碍、衰老相关性认知衰退、AD、PD、中风、杭廷顿氏舞蹈病和TBI；与神经营养因子如NGF联合应用以最大化胆碱能增强以治疗如ALS、认知机能障碍、衰老相关性认知衰退、AD、PD、中风、杭廷顿氏舞蹈病和TBI；或与减缓或阻止AD的药物如认识增强剂、淀粉样蛋白聚集抑制剂、分泌酶(secretase)抑制剂、taukinase抑制剂、神经元抗炎剂和雌激素类治疗剂联合应用。其他可与神经元烟碱性受体位点结合的化合物参见美国专利申请08/963852(提交于1997年11月4日)和美国临时专利申请60/070245(提交于1997年12月31日)。上述两个专利申请皆属于本申请人，并且在此全文引入作为参考。专利技术概述本专利技术涉及下式的芳基稠合氮杂多元环类化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳香环；和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，条件是任何两个所述杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7个氟原子任选取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，和其中上述各个芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基，优选被0-2个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基、被2-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起构成4-7元单环或10-14元双环，碳环，可以是饱和或不饱和，其中所述的单环中1-3个非稠合碳原子，和所述双环中不构成式Ⅰ所示苯并环部分的1-5个碳原子，可以被氮、氧或硫任选地和独立地置换，和其中所述单环和双环可以被一个或多个取代基任选取代，对于所述单环优选被0-2个取代基任选取代，对于所述双环优选被0-3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6个且其中任何烷基部分可以被1-7个氟原子任选取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中所定义；各个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与其所连接的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪(piperizine)、-N-(C1-C6)烷基哌嗪(piperizine)或硫代吗啉环，或是其中环硫被亚砜或砜置换的硫代吗啉环；和各个X独立地是(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3一定不是氢，(b)当R2和R3是氢时，R1不是甲基或氢；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中无氟原子可以连接在与杂原子相连的碳原子上；和所述化合物的药学上可接受的盐。各个可作为R2和R3的杂芳基的实例可以是下列基团噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、四唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、四唑基、吡咯基和以下基团 其中R9和R18之一是氢或(C1-C6)烷基，并且另一个是与式Ⅰ的苯并环相连的键。本专利技术的化合物的实例是式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R3与式Ⅰ的苯并环一起构成选自如下的双环体系 其中R10和R17独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中碳原子的总数不超过6且其中任何的烷基部分可以被1-7个氟原子、被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、卤素、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中的定义；本专利技术的其它实施方案涉及式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中R2和R3连同与式Ⅰ的苯并环形成选自如下的双环或三环体系 其中R10和R17定义如上和m是0、1或2，和其中A环的一个碳原子可以被氧或-N(C1-C6)烷基任选地置换。本专利技术的其它实施方案涉及式Ⅰ的化合物及其药学上可接受的盐，其中既无R2也无R3通过氧原子与式Ⅰ的苯并环相连。本专利技术的其它实施方案涉及其中R1不是甲基的式Ⅰ化合物。式Ⅰ的具体化合物的实例如下所示11-氮杂三环[7.3.1.02,7]十三碳-2(7),3,5-三烯-5-甲腈；11-氮杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｚ是ＣＨ↓［２］、Ｃ（＝Ｏ）或ＣＦ↓［２］；Ｒ↑［１］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、非共轭（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）链烯基、苄基、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－ Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地选自氢、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基，－ＳＯ↓［ｑ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，其中ｑ是０、１或２，（ Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］氨基、ＣＯ↓［２］Ｒ↑［４］、ＣＯＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［７］Ｒ↑［８］、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］、ＸＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］，芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基或芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｏ－，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基或杂芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基－Ｏ－，其中所述杂芳基选自含有１－４个选自氧、氮和硫的杂原子的５－７元芳香环，和Ｘ↑［２］（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基，其中Ｘ↑［２］不存在或Ｘ↑［２］是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基或［（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基］↓［２］氨基，和其中所述Ｘ↑［２］（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基的（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基部分含有至少一个碳原子，和其中所述（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基部分的１－３个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，条件是任何两个所述杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，和其中所述（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷氧基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［６］）烷基的任何烷基部分可以被２－７个氟原子任选取代，和其中所述芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基和所述杂芳基－（Ｃ↓［０］－Ｃ↓［３］）烷基的各烷基部分中的一个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，和其中上述各个芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基，优选０－２个取代基任选取代，所述取代基独立地选自：被１－７个氟原子任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、被２－７个氟原子任选取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、卤素（例如氯、氟、溴或碘）、羟基、硝基、氰基、氨...

【技术特征摘要】
US 1998-4-29 60/083,5561．式(Ⅰ)的化合物 其中Z是CH2、C(=O)或CF2；R1是氢、(C1-C6)烷基、非共轭(C3-C6)链烯基、苄基、XC(=O)R13或-CH2CH2-O-(C1-C4)烷基；R2和R3独立地选自氢、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、羟基、硝基、氨基、卤素、氰基，-SOq(C1-C6)烷基，其中q是0、1或2，(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、CO2R4、CONR5R6、SO2NR7R8、C(=O)R13、XC(=O)R13，芳基-(C0-C3)烷基或芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述芳基选自苯基和萘基，杂芳基-(C0-C3)烷基或杂芳基-(C0-C3)烷基-O-，其中所述杂芳基选自含有1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-7元芳香环，和X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基，其中X2不存在或X2是(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2氨基，和其中所述X2(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分含有至少一个碳原子，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基部分的1-3个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，条件是任何两个所述杂原子必须被至少两个碳原子分隔开，和其中所述(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基的任何烷基部分可以被2-7个氟原子任选取代，和其中所述芳基-(C0-C3)烷基和所述杂芳基-(C0-C3)烷基的各烷基部分中的一个碳原子可以被氧、氮或硫原子任选地置换，和其中上述各个芳基和杂芳基可以被一个或多个取代基，优选0-2个取代基任选取代，所述取代基独立地选自被1-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基、被2-7个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基、卤素(例如氯、氟、溴或碘)、羟基、硝基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2氨基；或R2和R3与其所连接的碳原子一起构成4-7元单环或10-14元双环，碳环，其可以是饱和或不饱和，其中所述的单环中1-3个非稠合碳原子，和所述双环中不构成式Ⅰ所示苯并环部分的1-5个碳原子，可以被氮、氧或硫任选地和独立地置换，和其中所述单环和双环可以被一个或多个取代基任选取代，对于该单环优选被0-2个取代基任选取代，对于所述双环优选被0-3个取代基任选取代，所述取代基独立地选自(C0-C6)烷氧基-(C0-C6)烷基-，其中碳原子的总数不超过6个且其中任何烷基部分可以被1-7个氟原子任选取代；硝基、氧代、氰基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、苯基和单环杂芳基，其中所述杂芳基如上述R2和R3定义中所定义；各个R4、R5、R6、R7、R8和R13独立地选自氢和(C1-C6)烷基，或R5和R6，或R7和R8与其所连接的氮一起构成吡咯烷、哌啶、吗啉、氮杂环丁烷、哌嗪、-N-(C1-C6)烷基哌嗪或硫代吗啉环，或是其中环硫被亚砜或砜置换的硫代吗啉环；和各个X独立地是(C1-C6)亚烷基；条件是(a)至少一个R1、R2和R3一定不是氢，(b)当R2和R3是氢时，R1不是甲基或氢；和(c)R2和R3中的任何氟取代烷基或烷氧基部分中没有氟原子可以连接在与杂原子相连的碳原子上；或所述化合物的药学上可接受的盐。2．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和R3与式Ⅰ的苯并环共同构成选自如下的双环体系 其中R10和R17独立地选自氢和(C1-C6)烷基。3．按照权利要求1所述的化合物，其中R2和...

【专利技术属性】
技术研发人员：JW科，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]