＊＊＊ 本发明专利技术涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用或治疗惊厥用的药物的方法： 其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１］如说明书中所述。本发明专利技术还涉及新的式Ⅰ化合物及其可药用盐，其中Ｒ↑［２］和Ｒ↑［１］如说明书中所述。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用(特别地其中对中枢神经元的损伤是与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿氏舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的)或治疗惊厥用的药物的用途， 其中R2是芳基、杂芳基或式R20基团 并且R1是氢、烷基、式-C(Y，Y1)CH2OH或-CH2W基团，其中Y和Y1中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，W是环烷基、芳基、烷基或烯丙基。另一方面，本专利技术涉及式IA化合物 其中R2′是取代的或未取代的吡啶基、噻唑基、噻吩基、苯基，或式R20基团，并且R1′是氢、烷基或式-C(Y，Y1)CH2OH基团，其中Y1和Y中的一个是氢而另一个是烷基或者Y和Y1都是烷基，条件是当R2′是吡啶基或苯基时，R1′不是烷基。如上所述的式Ⅰ化合物能减低神经中毒损伤的不利作用，因此适用于治疗惊厥和神经变性疾病，如中风、局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭延顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病、大脑性麻痹、肺外科或心动停止、产期窒息、橄榄体脑桥小脑萎缩、缺氧(例如因淹溺、脊髓损伤和外源N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)毒物引起的中毒如一些形式的山黧豆中毒所造成的缺氧。式Ⅰ化合物是非竞争性NMDA受体拮抗剂。因此，式Ⅰ化合物特别适于用作惊厥、神经变性疾病状态包括神经疾病如癫痫、中风或大脑局部缺血的治疗剂。本专利技术化合物是具有如式Ⅰ所示的9S，14S，13S绝对立体化学的环系的非类鸦片型右旋吗啡喃类化合物。本文中单独或组合使用的术语“烷基”是指含1-5个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基等。单独或组合使用的术语“芳基”是指从芳香烃衍生的基团如苯基或萘基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自下列基团的取代基取代，这些取代基是烷基、烷氧基、氨基、硝基、卤素和羟基，优选烷基或卤素。术语“杂芳基”是指如上所定定义的在环结构中有5或6个环原子、其中一个或多个环碳原子被选自N、S和O的杂原子置换的芳基，它可以是未取代的或者可以被一个或多个选自烷基、硝基、氨基、卤素、烷氧基和羟基的取代基取代。合适的杂芳基的例子包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、嘧啶基、吡咯基和喹啉基等。术语“卤素”包括氯、氟、碘和溴。单独或组合使用的术语“烷氧基”是指通过一个氧原子连接的如前面所定义的烷基，烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基等。本专利技术还涉及含有式IA化合物或其可药用盐的药物组合物，以及含有式Ⅰ化合物或其可药用盐的用于减低神经中毒损伤的不利作用的药物组合物。在式Ⅰ化合物中，R2优选为杂芳基，特别优选为吡啶基或噻唑基，R1优选为烷基或氢、特别优选为甲基。优选用于本专利技术方法中的式Ⅰ化合物包括(+)-3-苯氧基-N-甲基吗啡喃;(+)-3-噻唑基氧基吗啡喃;(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-17-甲基-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇;(9β，13β，14β)-3-(2-噻吩基氧基)-17-甲基吗啡喃;(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基］-3-吡啶胺;和(+)-3-(2-嘧啶基氧基)-17-甲基吗啡喃;及其可药用盐，特别是选自下列一组化合物(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(+)-3-苯氧基吗啡喃;(+)17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;及其可药用盐，尤其是其中式Ⅰ化合物为(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃。特别优选的用于本专利技术方法的化合物是(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(+)-3-苯氧基吗啡喃，(+)-17-甲基-3-［(6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-3-［(3-硝基-2-吡啶基)氧基］吗啡喃;尤其是(+)-3-(2-吡啶基氧基)-N-甲基吗啡喃;及其可药用盐。优选的一组式IA化合物是其中R2′为取代的或未取代的吡啶基、噻唑基或苯基(特别优选的是吡啶基)并且R1′是氢或烷基(特别优选的是烷基)的那些式IA化合物。式IA化合物的例子是(9β，13β，14β)-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(+)-β，β-二甲基-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃-17-乙醇;(+)-17-甲基-3-(3-吡啶基氧基)吗啡喃;(9β，13β，14β)-2-［(17-甲基吗啡喃-3-基)氧基-3-吡啶胺］;(+)-17-甲基-3-(3-硝基-2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-17-甲基-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;及其可药用盐。优选的式IA化合物是(9β，13β，14β)-17-甲基-3-(2-噻唑基氧基)吗啡喃;(+)-3-(2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-17-甲基-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(+)-3-［6-甲基-2-(吡啶基)氧基］吗啡喃;(9β，13β，14β)-3-［(6-溴-2-吡啶基)氧基］-17-甲基吗啡喃;(+)-3-(3-硝基-2-吡啶基氧基)吗啡喃;(+)-3-(3-硝基-2-吡啶基)吗啡喃;(+)-3-苯氧基吗啡喃;及其可药用盐。式Ⅰ化合物可以如下文反应流程1-4所述制备。反应流程1 其中R2如上所述，R1是氢、烷基或式-CH2W基团，其中W如上所述，X是卤素，n是1或2，条件是当R2是式R20基团时n是2，而且进一步的条件是当R1是氢时R2不是3-硝基-2-吡啶基。将已知的或可以通过已知方法制备的式Ⅱ和Ⅲ化合物使用铜催化剂进行Ullmann反应(Ann.350，1906，83)产生式Ⅰ化合物。该反应在有机溶剂中在无机碱金属碱存在下进行。可以使用任何常规的有机溶剂，优选硝基苯、可力丁、diglime或叔胺。叔胺包括环叔胺如吡啶和三低级烷基胺如三甲胺和三乙胺等。该反应还可以在无机碱如碱金属碱存在下进行。优选的碱是碱金属氢氧化物如氢氧化钾和氢氧化钠，以及碱金属碳酸盐和碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾。优选的无机碱是弱碱如碳酸钾。温度和压力不是关键的该反应可以在室温和大气压下进行。然而，可以使用升高的温度。通常优选采用100°-250℃的温度。铜催化剂的例子是氯化铜、溴化铜、硫酸铜、碘化铜、铜-青铜混合物和金属铜，优选的是铜粒。其中R2是吡啶基、嘧啶基或喹啉基并且R1是甲基的式Ⅰ化合物可以如德国专利2030981中所述制备，其中R2是苯基并且R1是甲基的式Ⅰ化合物可以如J.Med.CHem.27，1984，1219中所述制备。反应流程2 其中Z是苯基或甲基按照反应流程2，用氯甲酸苄酯或氯甲酸乙酯将式IIA化合物转化为式Ⅴ化合物。在进行该反应过程中可以使用任何惰性有机溶剂，优选芳族烃溶剂例如苯、甲苯、二氯甲烷和氯仿等本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物及其可药用盐用于制备减低对中枢神经元毒性损伤的不利作用或治疗惊厥的药物的用途，特别地其中对中枢神经元的损伤是与局部缺血、缺氧、低血糖、癫痫、杭廷顿舞蹈病或阿尔茨海默氏病有关的，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［２］是芳基、杂芳基或式Ｒ↑ ［２０］基团：＊＊＊并且Ｒ↑［１］是氢、烷基、式－Ｃ（Ｙ，Ｙ↑［１］）ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ↓［２］Ｗ基团，其中Ｙ和Ｙ↑［１］中的一个是氢而另一个是烷基或者Ｙ和Ｙ↑［１］都是烷基，Ｗ是环烷基、芳基或烯丙基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：E莫哈西，JP奥布赖恩，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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