新的乌头碱型化合物及解热、镇痛、抗炎症药制造技术

新的乌头碱型化合物及含有该化合物作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症剂。该化合物安全性高，具有强力镇痛作用及解热、抗炎症作用，可单独用于疼痛性、发热性和炎症性疾病，此外，与吗啡并用时，可增强吗啡的镇痛作用，减少吗啡用量，从而减轻吗啡的副作用，具有很高的实用性。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于具有乌头碱型化学结构的新的化合物以及含有该化合物作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症药。更具体地说，本专利技术是关于由通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐 (式中，R1是氢原子或羟基，R2是乙酰氧基，R3是1-4个碳原子的烷基，R4是(1)氢原子，或(2)羟基，或(3)乙酰氧基)；此外，本专利技术还涉及一种解热、镇痛、抗炎症药，其特征是含有由通式(I)所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐作为有效成分 (式中，R1是氢原子或羟基，R2是乙酰氧基，R3是1-4个碳原子的烷基，R4是(1)氢原子，或(2)羟基，或(3)乙酰氧基)；
技术介绍
华乌头属植物的块根中所含有的乌头碱类生物碱具有很强的镇痛作用和抗炎症作用，这在文献中已有报导(例如，TohokuJ.exp.Med.，128，175-187(1979))。但是，乌头碱类生物碱物质毒性很强，因而安全使用范围比较窄。专利技术的说明为了获得既保持乌头碱类生物碱物质所具有镇痛、抗炎症作用，并且毒性又低的新的乌头碱类生物碱衍生物，本专利技术人进行了各种研究，先是研制成功“新的乌头碱类化合物及镇痛、抗炎症药”(参见特开昭63-211268、特开昭63-211269、特开昭64-34956、特开平1-143859及特开平3-223255)，随后又发现，在乌头碱型化学结构的14位碳原子上连接对氯苯甲酰氧基的化合物具有更好的活性，从而成功地研究出含有14-O-对氯苯甲酰乌头胺或其盐作为有效成分的镇痛、抗炎症药(参见特开平5-17448)。在此基础上又进行了反复的研究，结果发现在乌头碱型化学结构的14位碳原子上连接对氯苯甲酰氧基的化合物中，15位碳原子上连接乙酰氧基的化合物药理效果特别好，并且安全性很高。用于作为镇痛活性评价方法的压刺激法和热板法，适合于评价吗啡等具有强力镇痛作用的化合物的活性，非甾体型解热、镇痛药阿司匹林、吲哚美辛的镇痛作用比吗啡弱，用压刺激法和热板法无法确认其显著的活性。另外，采用热板法时，由热刺激而引起的小鼠舐足的动作有高级中枢神经参与，因而，在评价化合物镇痛作用时，与其它实验方法相比更能反映出对人的镇痛作用。本专利技术的化合物，采用皮下给药、进行压刺激法和热板法实验时，证实了具有比14-O-对氯苯甲酰乌头胺更强的镇痛作用，并且还证实了对于酵母致热的大鼠具有解热作用。另外，将本专利技术的化合物皮下给药和将吗啡静脉给药而同时并用这两种化合物时，发现本专利技术的化合物能强烈地增强吗啡的镇痛作用。因此本专利技术的化合物对于治疗剧烈疼痛的疼痛性疾病和发烧、炎症性疾病有很大的贡献。另外，本专利技术的化合物，即使与吗啡拮抗药并用其镇痛作用也不会受到抑制，具认为其作用机理与吗啡不同，将本专利技术的化合物与吗啡并用可以确实缓解疼痛，此外，通过逐渐减少吗啡的用量，可以减轻连续使用吗啡而产生的副作用。本专利技术就是基于上述认识而完成的。本专利技术提供了具有由上述通式(I)所示乌头碱型化学结构的新的化合物，另外还提供了含有具有由上述通式(I)所示乌头碱型化学结构的化合物或其盐作为有效成分的解热、镇痛、抗炎症药。下面详细地说明本专利技术本专利技术的由上述通式(I)所表示的新化合物是由下面所述的化合物作为起始物质，通过将连接在其3位或15位或14位或氮原子上的取代基置换成各种其它取代基而制造成的，所述的化合物是由下面的(II)式表示的乌头碱、中乌头碱、结乌头碱、海帕乌头碱、14-O-苯甲酰乌头胺、14-O-苯甲酰中乌头宁、14-O-茴香酰乌头胺、14-O-苯甲酰海帕乌头宁和由下面的(III)表示的吡咯乌头碱、吡咯中乌头碱、吡咯结乌头碱、吡咯海帕乌头碱、16-表吡咯乌头碱、16-表吡咯中乌头碱、16-表吡咯结乌头碱、16-表吡咯海帕乌头碱等公知的具有乌头碱型化学结构的化合物及将由下面(III)式表示的化合物的15位的羰还原、使15位形成羟基的化合物。 化合物名 R1R2R3R4乌头碱 OHOAc H Et中乌头碱 OHOAc H Me结乌头根碱 OHOAc OMe Et海帕乌头碱 H OAc H Me14-O-苯甲酰 OHOHH Et乌头胺14-O-苯甲酰 OHOHH Me中乌头宁14-O-茴香酰 OHOHOMe Et乌头胺14-O-苯甲酰 H OHH Me海帕乌头宁AcCH3CO、MeCH3、EtCH3CH2 化合物名 R1R2R3*吡咯乌头碱OHH Etβ吡咯中乌头碱 OHH Meβ吡咯结乌头碱 OHOMe Etβ吡咯海帕乌头碱H H Meβ16-表吡咯 OHH Etα乌头碱16-表吡咯 OHH Meα中乌头碱16-表吡咯 OHOMe Etα结乌头碱16-表吡咯 H H Meα海帕乌头碱MeCH3、EtCH3CH2、*16位的OCH3的配位为了将羟基酰化，可以适当的溶剂(例如吡啶)中，使相应的化合物与通常在使羟基酯化时使用的酰氯或酸酐等进行反应。在上述起初物质中，选用结构式中的3位和15位上存在羟基、8位上不存在乙酰基的化合物作为起始物质，用乙酸酐作为乙酰化剂时，乙酰化反应优选在15位上进行，可以得到以15-O-乙酰基化合物为主产物的生成物。为了将连接在氮原子上的烷基取代基置换成其它的取代基，首先，使相应的化合物在适当的溶剂(例如丙酮)中与适当的氧化剂(例如高锰酸钾)反应，形成N-去烷基体，然后使所得到的N-去烷基体与用于引入所希望的烷基的烷基化剂(例如烷基卤)进行反应。羰基的还原反应可按以下所述进行，即将相应的化合物溶解在适当的溶剂(例如乙醇或乙酸)中，用氧化铂、披钯木炭或阮内镍等作催化剂，在室温或加热条件下催化加氢。此外，羰基的还原反应还可按以下所述进行，即将相应的化合物溶解在适当的溶剂(例如乙醚)中，加入金属氢化物配位体(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氢化叔丁氧基铝锂或氢化三甲氧基铝锂等)，在适当的温度下搅拌。为了得到上述(I)式所表示的化合物，可以将上述各反应进行种种组合。本专利技术的化合物还可以与盐酸、硫酸、氢溴酸等无机酸或草酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸等有机酸形成各种盐。下面说明本专利技术的由(I)式表示的化合物制造实施例。在实施例的叙述之后，给出各实施例中所得到的化合物的分析数据。在下面的表7-13中记述了与化合物有关的药理作用、毒性及其它。另外，下面的表中的化合物编号与化合物名称的对照列于表1中。实施例1将500mg乌头碱溶解在5ml的5％氢氧化钾/甲醇溶液中，在室温下搅拌10小时。减压馏去反应液中的甲醇，然后向残留物中添加5ml冰水、将其溶解、将其添加到填充了100ml预先用甲醇、水依次洗涤的大网状树脂Amberlite XAD-2(日本奥尔加诺公司)，用水洗涤。确认洗液已不再显示碱性后，用1000ml甲醇洗脱，在减压下浓缩干固洗脱液，得到480mg含有乌头胺的残留物，将该残留物溶解在10ml预先蒸馏过的吡啶中，添加0.3ml对氯苯甲酰氯，在-18℃下搅拌10分钟，反应结束后，将反应液加到硅胶柱色谱(50g)中，依次用150ml氯仿、150ml 5％甲醇/氯仿、150ml 10％甲醇/氯仿、150ml 15％甲醇/氯仿和20％甲醇/氯仿洗脱，将10％甲醇/氯仿洗脱液和15％甲醇/氯仿洗脱液合并，在减压下本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）所表示的具有乌头碱型化学结构的化合物及其盐 ＊＊＊ （Ⅰ） 式中 Ｒ↓［１］是氢原子或羟基， Ｒ↓［２］是乙酰氧基， Ｒ↓［３］是１－４个碳原子的烷基， Ｒ↓［４］是 ①氢原子，或 ②羟基，或 ③乙酰氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：村山光雄，
申请(专利权)人：三和生药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]