吗吩衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及吗吩衍生物及其制备方法和应用，属于有机合成及药物化学技术领域。该化合物的结构通式如式(I)所示，

Thiophene derivatives, process for their preparation and their use

The invention relates to thiophene derivatives, a preparation method and an application thereof, belonging to the technical field of organic synthesis and pharmaceutical chemistry. The general structural formula of the compound is shown in formula (I),

【技术实现步骤摘要】
吗吩衍生物及其制备方法和应用
本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种吗吩衍生物及其制备方法和应用。
技术介绍
吗吩烷(morphan)骨架结构广泛分布在各种天然产物及药物中，如阿片受体纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltrexone)、纳美芬(nalmefene)等化合物中均含有吗吩烷(morphan)骨架。合成吗吩烷(morphan)类化合物对研究开发阿片受体抑制剂具有重要作用。到目前为止，吗吩烷(morphan)类化合物备受关注，morphan类化合物的合成通常合成路线长，通常采用重金属催化，因此研究一步法简洁合成，这对今后进行阿片受体抑制活性研究及阿片受体药物的研究具有重要意义。免疫药物是20世纪70年代后发展起来的一类新的治疗药物。免疫治疗通过调节机体免疫功能，纠正免疫反应异常，达到治病目的。多数作用于免疫系统的药物有正、反两方面的作用，即免疫增强与免疫抑制。免疫抑制剂，主要应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、风湿热、胶原病、红斑狼疮、皮肤真菌病、强直性脊柱炎、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血)的治疗。目前免疫抑制剂有泼尼松、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、羟基脲、青霉胺、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、胍立莫司等。目前国内外均有免疫抑制药物的文献及专利报道，如：CN201610865505.3(李洋、党秋杰)公开了一种治疗类风湿的免疫抑制剂。CN201611180541.2(杨海峰、陈晓兰、张萍、李艳艳、蒋春茂、邱树磊、陈毓、李锋涛、黄陈、张铎)公开了一种调剂动物免疫抑制的中药组方。由于吗吩衍生物具有重要的生物活性，建立一种合成路线短，工艺简单、高效，操作简便，反应条件温和，不需要高温及无水条件，不需要金属催化，产率高，生产成本低的合成路线合成吗吩衍生物具有十分重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种吗吩衍生物的制备方法和应用，该类化合物具有良好的免疫抑制活性和杀虫活性，极具应用前景。为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：吗吩衍生物，该化合物的结构如式(I)所示：式(I)中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；R为烷基、亚甲基；R1为烷氧基、烷基或亚甲氧基；R2为氢或烷基；R3为氢或烷基；R'为氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基；R”为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基。本专利技术还提供吗吩衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(II)结构的苯醌单缩酮类化合物与式(III)结构的1,1-烯二胺类化合物，在有机溶剂中，在碱性加热条件下，进行双迈克尔加成反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应物纯化，干燥，得到所述式(I)结构的吗吩衍生物；式(II)中，R为烷基、亚甲基；R1为烷氧基、烷基或亚甲氧基；R2为氢或烷基；R3为氢或烷基。式(III)中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；R'为氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基；R”为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基。进一步，优选的是，式(II)结构的苯醌单缩酮类化合物与式(III)结构的1,1-烯二胺类化合物的摩尔比为1:1～2:1；式(III)结构的1,1-烯二胺类化合物的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol：15～25mL。进一步，优选的是，加热温度为60℃至有机溶剂的回流温度，反应时间为2～8h。进一步，优选的是，所述的碱为Cs2CO3，式(III)结构的1,1-烯二胺类化合物与碱的摩尔比为1:1～1:2。进一步，优选的是，所述的有机溶剂为乙醇或1,4-二氧六环；所述的干燥方法为烘干、自然风干或红外灯下干燥。进一步，优选的是，所述的纯化方法为首先向反应液中加入有机溶剂与饱和食盐水进行萃取，有机相用无水Na2SO4或无水MgSO4干燥，将经干燥后的有机相进行减压浓缩至干，之后将浓缩物经柱层析分离，得到如式(I)所示的吗吩衍生物纯品。其中，将浓缩物经柱层析分离可以采用干法上样，但不限于此，如向浓缩物中加入适量100～200目硅胶以及适量二氯甲烷或丙酮，充分混合均匀后，减压旋干，后上样。进一步，优选的是，所述的萃取用的有机溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；所述的柱层析分离采用的洗脱剂为体积比为10:1～1:10的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。本专利技术同时提供上述吗吩衍生物作为制备免疫抑制药物的应用。制备的免疫抑制药物可以对类风湿性关节炎、风湿热、胶原病、红斑狼疮、皮肤真菌病、强直性脊柱炎、膜肾球肾炎、炎性肠病和自身免疫性溶血性贫血的治疗。本专利技术另外提供上述吗吩衍生物作为制备杀虫药物的应用。本专利技术与现有技术相比，其有益效果为：本专利技术利用简单易得的原料：苯醌单缩酮类化合物(II)与1,1-烯二胺类化合物(III)进行双迈克尔加成反应，合成具有免疫抑制活性和杀虫活性的目标化合物，即吗吩衍生物(I)。本专利技术具有合成路线短(仅一步反应)，操作简便，反应温度(60℃至有机溶剂的回流温度)，反应溶剂不需无水处理，不需要金属催化)，产率高(85％～93％)，生产成本低等特点，十分有利工业生产。本专利技术吗吩衍生物具有良好的抗肿瘤活性，应用前景显著。本专利技术的化合物具有较好的免疫抑制活性(如表2～表3)。我们从本专利技术的43个化合物中随机挑选了6个化合物进行免疫抑制活性测试(表2)，分别采用了0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/L三个浓度梯度的样品进行了测试，从所得到的数据中可以看出，对6个化合物正常细胞进行细胞毒性测试，结果显示均无细胞毒性，在此基础上继续对免疫抑制活性进行测试。这6个化合物对T淋巴细胞均有不同程度的抑制作用，抑制百分比分别为：化合物5对应的三个浓度(0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/)时对T淋巴细胞的抑制率分别为13％、13％、25％；10μmol/L化合物7对T淋巴细胞抑制率为15％；0.1μmol/L化合物12对T淋巴细胞抑制率为17％；化合物16对应的三个浓度(0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/)时对T淋巴细胞的抑制率分别为12％、25％、31％；化合物18对应的三个浓度(0.1μmol/L、1μmol/L和10μmol/)时对T淋巴细胞的抑制率分别为20％、16％、12％；0.1μmol/L化合物43对对T淋巴细胞的抑制率为11％。在此基础上，我们又挑选了5个化合物测试其在更低浓度下的免疫抑制活性(表3)，分别采用了0.1μg/L、1μg/L和10μg/L三个浓度梯度的样品进行了测试，从所得到的数据中可以看出，这5个化合物对正常细胞进行细胞毒性测试，结果显示均无细胞毒性，在此本文档来自技高网...

【技术保护点】
吗吩衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.吗吩衍生物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：式(I)中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；R为烷基、亚甲基；R1为烷氧基、烷基或亚甲氧基；R2为氢或烷基；R3为氢或烷基；R′为氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基；R″为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基。2.权利要求1所述的吗吩衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将式(II)结构的苯醌单缩酮类化合物与式(III)结构的1,1-烯二胺类化合物，在有机溶剂中，在碱性加热条件下，进行双迈克尔加成反应，TLC跟踪，待反应完全后，将反应物纯化，干燥，得到所述式(I)结构的吗吩衍生物；式(II)中，R为烷基、亚甲基；R1为烷氧基、烷基或亚甲氧基；R2为氢或烷基；R3为氢或烷基。式(III)中，m为0、1、2或3；n为0、1、2或3；R′为氢、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基或烷基；R″为苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2,4-二氟苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：严胜骄，胡兴梅，林军，黄荣，资全兴，
申请(专利权)人：云南大学，
类型：发明
国别省市：云南,53