本发明专利技术公开了一种式(B)所示的新型蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C‑A54‑MC‑Val‑Cit‑PABC‑BF211:C111H170N22O33S。本发明专利技术还公开了所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法，在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接一个二肽接头Val‑Cit，合成化合物MC‑Val‑Cit‑PABC‑BF211；然后在MC‑Val‑Cit‑PABC‑BF211上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，得到式(B)所示化合物。本发明专利技术还公开了式(B)所示化合物在抗肿瘤中的应用，其能够定向输送到肿瘤细胞或肿瘤组织，释放药物BF211，达到定向杀死肿瘤细胞的作用，具有水溶性好、抗肿瘤效果好等优点。
【技术实现步骤摘要】
蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其制备方法和应用
本专利技术属于一种新型蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其在抗肿瘤作用的方面。蟾蜍毒素衍生物为一类强心剂，后来发现其具有较好的抗癌作用，但是其强细胞毒性限制了其应用。利用现代发展的ADC技术,将其与接头以及靶向肽连接后，能够降低其对正常细胞毒性，选择性的到达癌细胞或组织，达到治疗癌症的目的。
技术介绍
化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素很多,但癌细胞和健康细胞之间微小的差别限制了这些抗癌化合物在临床上的应用。抗体药物偶联物把单克隆抗体和高效细胞毒素完美地结合到一起,充分利用了前者靶向、选择性强,后者活性高的特点，同时又消除了前者疗效偏低和后者副作用偏大等缺陷。其中抗体是ADC的制导系统，能够靶向性地把效应分子输送到肿瘤细胞，有效地提高了抗体本身对癌细胞的杀伤力。抗体药物偶联物的概念可以追溯到100年前，ADC真正意义上的概念诞生于1958年,但技术上却困难重重。第一个现代版的ADC直到1975年才被报道，直到上世纪八十年代,ADC的开发随着非免疫性，尤其是人源化单克隆抗体的开发才出现重大突破。Kadcyla是美国FDA批准的治疗固体肿瘤的第一个抗体药物偶联物,也是个体化治疗的一大突破。BF211是一种高效细胞毒素，现有技术中还未有BF211抗体药物偶联物的相关报道。BF211具有较好的抗肝癌的效果，但是其极大的毒副作用限制了其在抗肿瘤方面的应用。
技术实现思路
本专利技术提出了一种式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物及其制备方法，在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接一个二肽接头Val‐Cit，合成化合物MC‐Val‐Cit‐PABC‐BF211；然后在MC‐Val‐Cit‐PABC‐BF211上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，得到式(B)所示化合物；所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物能够定向输送到肿瘤细胞或肿瘤组织，并释放出药物BF211，达到定向杀死肿瘤细胞的作用。本专利技术提出的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物为C‐A54‐MC‐Val‐Cit‐PABC‐BF211:C111H170N22O33S，结构如式(B)所示，本专利技术还提出了一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法，包括：(1)在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接一个二肽接头Val‐Cit，合成式(A)化合物MC‐Val‐Cit‐PABC‐BF211：C59H82N8O13，如反应式(1)所示：(2)在式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，合成式(B)所示的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C111H170N22O33S，如反应式(2)所示：具体地，所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法为：(1)以四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂，加入1当量BF211·HCl和1.1-2.0当量MC-Val-Cit-PABC-PNP，用1.1-2.0当量DIEA做碱，室温反应8-10小时，制备得到所述式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211；(2)以N,N-二甲基甲酰胺和水做混合溶剂，加入1当量的MC-Val-Cit-PABC-BF211和1.2-2.5当量的C-A54，反应后得到式(B)蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物。所述步骤(1)中，所述BF211·HCl、MC-Val-Cit-PABC-PNP、DIEA的摩尔比为1:1.1:1.1-1:2.0:2.0；优选地，为1:1.5:1.5。所述步骤(1)中，所述反应的温度为20℃-35℃；优选地，为25℃。其中，所述步骤(1)中，所述反应的时间为8-10小时；优选地，为8小时。所述步骤(2)中，所述MC-Val-Cit-PABC-BF211、C-A54的摩尔比为1:1.2-1:2.5当量；优选地，为1:1.5。所述步骤(2)中，所述反应的温度为35℃-45℃；优选地，为40℃。所述步骤(2)中，所述反应的时间为8-10小时；优选地，为10小时。所述步骤(2)中，所述具有靶向肿瘤细胞的十三肽为CAGKGTPSLETTP，其结构如式(C)所示，所述制备方法中，步骤(1)结束后还包括采用制备分离技术分离纯化式(A)化合物的步骤。所述制备方法中，步骤(2)结束后还包括采用制备分离技术分离纯化式(B)化合物的步骤。本专利技术的制备分离技术是指利用不同极性化合物在制备仪上制备柱中吸附性的不同，利用流动相进行洗脱分离的过程。更具体地，所述式(B)蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法，包括：(1)首先合成化合物MC‐Val‐Cit‐PABC‐BF211：C59H82N8O13，结构如式(A)所示：化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接了一个二肽接头Val-Cit，使其具有与蟾蜍毒素衍生物具有相近的抗肿瘤作用。(2)合成式(B)所示的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物，C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C111H170N22O33S，化合物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211是在化合物式(A)MC-Val-Cit-PABC-BF211的基础上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，解决了其水溶性差的问题。其抗肿瘤作用相对于式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211有了一定的提高。具体地，所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法包括：(1)式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211的制备:以四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂，加入1当量BF211·HCl和1.5当量MC-Val-Cit-PABC-PNP，用1.5当量DIEA做碱，25℃反应8个小时，制备得到所述式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211，分离纯化后用于下一步反应。(2)式(B)蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211的制备：以N,N-二甲基甲酰胺和水做混合溶剂，加入1当量的MC-Val-Cit-PABC-BF211和1.5当量的C-A54，40℃反应10小时，得到所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211。本专利技术还提出了式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提出了式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗肝癌、胃癌、人原髓细胞白血病药物中的应用。本专利技术还提出了式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物在制备抗BEL-7402肝癌细胞、MGC-803胃癌细胞、HL60人原髓细胞白血病细胞药物中的应用。其中，所述的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的有效剂量为几十纳摩尔级别即可发挥对肝癌、胃癌及白血病细胞的杀伤作用。本专利技术还提出了一种药物组合物，其包括式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物和药学上可接受的载体。本专利技术药物组合物中以式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物作为活性成分。根据本专利技术可以将治疗有效量的式(B)所示蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物和药学上允许的任意一种辅料制成药物组合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物，其特征在于，所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物为C‑A54‑MC‑Val‑Cit‑PABC‑BF211:C111H170N22O33S，结构如式(B)所示，
【技术特征摘要】
1.一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物，其特征在于，所述蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物为C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C111H170N22O33S，结构如式(B)所示，2.一种蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物的制备方法，其特征在于，包括：(1)在蟾蜍毒素衍生物BF211上连接一个二肽接头Val-Cit，合成式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211：C59H82N8O13，如反应式(1)所示：(2)在式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211上连接一个具有靶向肿瘤细胞的十三肽，合成式(B)所示的蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物C-A54-MC-Val-Cit-PABC-BF211:C111H170N22O33S，如反应式(2)所示：3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法为：(1)以四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮做混合溶剂，加入1当量BF211·HCl和1.1-2.0当量MC-Val-Cit-PABC-PNP，用1.1-2.0当量DIEA做碱，室温反应8-10小时，制备得到所述式(A)化合物MC-Val-Cit-PABC-BF211；(2)以N,N-二甲基甲酰胺和水做混合溶剂，加入1当量的MC-Val-Cit-PABC-BF211和1.2-2.5当量的C-A54，反应后得到式(B)蟾蜍毒素衍生物的抗体药物偶联物。4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘顺英，从晓明，管凤洁，胡立宏，许海群，章雄文，胡文浩，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31
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