改良的钠通道的肽抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及特化的非天然存在的肽与钠通道结合并抑制钠通道活化的能力。本发明专利技术还涉及用于通过调节特化的非天然存在的肽与钠通道的结合来调节钠吸收和流体体积的方法以及用于通过调节特化的非天然存在的肽与钠通道的结合来治疗响应于调节钠吸收的病症的方法。

Peptide inhibitors of improved sodium channels

The present invention relates to the ability of specialized, non naturally occurring peptides to bind to sodium channels and inhibit activation of sodium channels. The invention also relates to a method for regulating through a combination of specialized non peptide and sodium channel of natural existence to regulate sodium absorption and volume of fluid and method for adjusting through a combination of specialized non peptide and sodium channels exist naturally in response to regulation to treat sodium absorption conditions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改良的钠通道的肽抑制剂优先权声明本申请要求于2014年10月8日提交的美国临时申请序列号62/061,461的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及经优化的肽，其是具有提高的与钠通道结合并抑制钠通道活化的能力的特化的非天然存在的肽。本专利技术还涉及用于通过钠通道的活性调节钠吸收和流体体积的方法以及用于通过钠通道的活性治疗响应于调节钠吸收的病症的方法。
技术介绍
上皮黏膜表面内衬有体积和组成受到精确控制的流体。在气道中，气道表面液体的薄膜通过用作润滑剂高效地清除黏液来帮助保护哺乳动物气道免受感染(Hobbs等,J.Physiol.591:4377(2013)；Knowles等,J.Clin.Invest.109:571(2002))。该层在清除黏液期间向头部移动，并且在两个气道聚合时累积的过量液体通过以Na+通过上皮Na+通道(ENaC)的Na+调节的气道表面液体吸收来消除(Hobbs等,J.Physiol.591:4377(2013)；Knowles等,J.Clin.Invest.109:571(2002))。关键的是，在气道中调节ENaC活性的机制了解甚少。最近，已累积本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以下序列的肽或其功能性片段：X1‑X2‑X3‑X4‑X5‑X6‑X7‑X8(SEQ ID NO:116)其中：X1为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X2为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X3为缬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X4为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X5为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X6为天冬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X7为谷氨酰胺或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；并且X8为苏氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.08 US 62/061,4611.一种包含以下序列的肽或其功能性片段：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQIDNO:116)其中：X1为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X2为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X3为缬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X4为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X5为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X6为天冬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X7为谷氨酰胺或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；并且X8为苏氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物。2.一种包含以下序列的肽或其功能性片段：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(SEQIDNO:117)其中：X1为亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸；X2为脯氨酸、4-羟脯氨酸、(2R,5S)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸或3,4-脱氢-L-脯氨酸；X3为缬氨酸、亮氨酸、正亮氨酸或N-甲基缬氨酸；X4为脯氨酸、4-羟脯氨酸、(2R,5S)-5-苯基-吡咯烷-2-羧酸或3,4-脱氢-L-脯氨酸；X5为亮氨酸、正亮氨酸或缬氨酸；X6为天冬氨酸或谷氨酸；X7为谷氨酰胺或天冬酰胺；并且X8为苏氨酸，丝氨酸或L-α-甲基丝氨酸。3.根据权利要求1或2所述的肽，其包含SEQIDNO:4至115中任一个序列。4.一种包含以下序列的肽或其功能性片段：X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15(SEQIDNO:118)其中：X1为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X2为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X3为缬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X4为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X5为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X6为天冬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X7为谷氨酰胺或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X8为苏氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X9为苏氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X10为亮氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X11为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X12为天冬酰胺或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X13为缬氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；X14为天冬酰胺或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物；并且X15为脯氨酸或者以天然或非天然氨基酸的保守替换物。5.根据权利要求4所述的肽，其包含SEQIDNO:120的序列。6.一种肽，其包含SEQIDNO:127或SEQIDNO:128的序列。7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其中N端是乙酰化的和/或C端是酰胺化的。8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中所述肽包含至少一个非天然氨基酸或至少一个末端修饰。9.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其在N端和/或C端还包含至少一个D-丙氨酸。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：R·塔兰，D·J·克里斯滕森，
申请(专利权)人：北卡罗米纳大学查佩尔希尔分校，斯拜丽丝生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US