二肽基肽酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了用于DPP-IV和其他S9蛋白酶的化合物、药物、药盒和方法，包括式I化合物：其中M是N或CR4；Q1和Q2各自独立地选自下组：CO、SO、SO2和C＝NR9；每一R1、R2、R3、R4和R9是如本文所定义的。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可以用于抑制二肽基肽酶的化合物以及包含这些化合物的组合物和 药盒。本专利技术也涉及抑制二肽基肽酶的方法以及使用根据本专利技术的化合物的治疗方法。
技术介绍
二肽基肽酶 IV(IUBMB Enzyme Nomenclature EC. 3. 4. 14. 5)是一种 II 型膜蛋白， 在文献中已有多种名称，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAP β、腺苷脱氨基酶复合蛋白2、腺苷脱 氨基酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨基肽酶IV、Xaa-Pro- 二肽基-氨基肽酶、Gly-Pro萘基 酰胺酶、后脯氨酸二肽基氨基肽酶IV、淋巴细胞抗原⑶沈、糖蛋白GP110、二肽基肽酶IV、甘 氨酰脯氨酸氨基肽酶、甘氨酰脯氨酸氨基肽酶、X-脯氨酰二肽基氨基肽酶、pep X、白细胞抗 原CM6、甘氨酰脯氨酰二肽基氨基肽酶、二肽基-肽水解酶、甘氨酰脯氨酰氨基肽酶、二肽 基-氨基肽酶IV、DPP IV/tD^、氨基酰基-脯氨酰二肽基氨基肽酶、T细胞触发分子Tpl03、 X-PDAP。二肽基肽酶IV在本文中被称为“DPP-IV”。DPP-IV是一种非经典丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末 端)除去Xaa-Pro 二肽。有些天然存在的肽也已报道有Χ-Gly或X-Ser型二肽的DPP-IV 依赖性缓慢释放。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达， 也见于体液中。DPP-IV也在循环中的T-淋巴细胞上被表达，已经显示与细胞-表面抗原 ⑶是同义的。DPP-IV在大量疾病状态中有牵连，下文对其中一些加以讨论。DPP-IV负责体内某些内源性肽(GLP-1 (7-36)，高血糖素)的代谢性裂解，并且已 经证明有体外对抗多种其他肽(GHRH，NPY，GLP-2，VIP)的蛋白分解活性。GLP-I (7-36)是一种四个氨基酸的肽，由前高血糖素在小肠中的翻译后加工衍生 而来。GLP-I (7-36)具有多种体内作用，包括胰岛素分泌的刺激、高血糖素分泌的抑制、饱满 感的促进和胃排空的延缓。基于它的生理学行为，相信GLP-I (7-36)的作用有益于预防和 治疗II型糖尿病，可能还有肥胖。例如，已经发现GLP-I (7-36)在糖尿病患者中的外源性 给药(连续输注)对这种患者群是有效的。不幸地，GLP-I (7-36)体内迅速降解，已经显示 具有很短的体内半衰期(t1/2 = 1. 5分钟)。基于遗传培育DPP-IV剔除小鼠的研究和选择性DPP-IV抑制剂的体内/体外研 究，已经显示DPP-IV是体内GLP-I (7-36)的主要降解酶。GLP-I (7-36)被DPP-IV高效降解 为GLP-I (9-36)，后者被推测充当GLP-I (7-36)的生理拮抗剂。因此相信体内抑制DPP-IV可 用于加强内源性GLP-I (7-36)水平和减弱其拮抗剂GLP-I (9-36)的生成。因而，相信DPP-IV 抑制剂是可用于预防、延迟其进展和/或治疗由DPP-IV介导的病症的药物，具体的说是糖 尿病，更具体的说是2型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(ire)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖。在致有丝分裂或抗原刺激后，T-细胞中的DPP-IV表达增加(Mattem，Τ.，et al.， Scand. J. Immunol.，1991，33，737)。已有报道DPP-IV抑制剂和DPP-IV抗体以剂量_依赖 性方式抑制有丝分裂原-刺激的与抗原-刺激的T-细胞增殖(khon，Ε.，et al.，Biol. Chem.，1991，372，305)。已经显示T-淋巴细胞的各种其他功能、例如细胞因子产生、IL-2 介导的细胞增殖和B-细胞辅助活性都依赖于DPP-IV活性(Schon, E.，et al.，Scand. J. Immunol.，1989，29，127)。基于硼酸脯氨酸的 DPP-IV 抑制剂(Flentke，G. R.，et al.， Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991，88，1556)尽管不稳定，不过有效抑制抗原_诱导的淋巴细 胞增殖和鼠CD4+T-辅助细胞中的IL-2产生。已经显示这类代硼酸(boronic acid)抑制剂 在小鼠中具有体内效果，导致由免疫攻击诱导的抗体产生的抑制(Kubota，T.et al. ,Clin. Exp. Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在调节T淋巴细胞活化中的作用也可以在部分程度上 归因于其与跨膜磷酸酶CD45的细胞-表面缔合。DPP-IV抑制剂或无活性位点配体有可能 破坏⑶45-DPP-IV缔合。已知⑶45是T-细胞信号发送器的固有组分。已有报道DPP-IV 是HIV-I与HIV-2病毒透入和感染CD4+T-细胞所必需的(ffakselman, M.，Nguyen, C.， Mazaleyrat, J. -P. , Callebaut, C. , Krust, B. , Hovanessian, A. G. , Inhibition of HIV-I infection of CD 26+but not CD 26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitor of the DPP-IV activity of CD 26. Abstract P.44 of the 24. sup. th European Peptide Symposium 1996)。另外，已经显示DPP-IV与T-细胞表面上的腺苷脱氨基酶(ADA)缔合 (Kameoka，J.，et al.，Science, 193，26 466)。ADA缺陷导致人类严重的联合免疫缺陷疾病 (SCID)。这种ADA-OT^相互作用可以提供SCID的病理生理学线索。由此可见，DPP-IV抑 制剂可能是有用的免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药)，尤其用于治疗器官移植排斥； 自体免疫疾病，例如炎性肠疾病、多发性硬化和类风湿性关节炎；和AIDS。已经显示，肺内皮细胞DPP-IV是肺-转移性大鼠乳腺和前列腺癌细胞的粘连分子 (Johnson, R. C.，et al.，J. Cell. Biol.，1993，121，1423)。已知 DPP-IV 与纤连蛋白结合， 并且有些转移性肿瘤细胞在它们的表面上携带大量纤连蛋白。有力的DPP-IV抑制剂可以 用作预防例如乳腺和前列腺肿瘤向肺转移的药物。在来自牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣患者的人皮肤成纤维细胞中也 已经发现高水平的 DPP-IV 表达(Raynaud, F.，et al.，J. Cell. Physiol.，1992，151，378)。 因此，DPP-IV抑制剂可以用作治疗皮肤疾病的药物，例如牛皮癣和扁平苔癣。在来自良性前列腺肥大患者的组织勻浆和prostatosome中已经发现高的DPP-IV 活性。这些是源自前列腺的细胞器，对增强精液向前运动有重要意义(Vanh00f，G. ,et al.， Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem.，1992，30，333)。DPP-本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．用于生产下式的产物的方法：该方法包括下列步骤：（ｉ）将６－氯－１Ｈ－嘧啶－２，４－二酮与下式芳基卤混合其中Ｈａｌ是Ｂｒ、Ｃｌ或Ｉ，以生成下式的化合物：（ｉｉ）将上述产物用甲基卤烷基化以生成下式化合物：并且（ｉｉｉ）缩合上述产物与下式化合物生成所述产物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：冯军，S·L·格沃特尼，J·A·斯塔福德，张志远，B·埃尔德，P·伊斯贝斯特，G·帕默尔，J·萨尔斯贝里，L·尤利塞，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP