【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】释放一氧化氮的海藻酸盐作为可生物降解抗菌支架和相关方法通过引用并入任何优先权申请本专利申请要求分别于2017年1月3日和2017年4月10日提交的美国临时专利申请号62/441,742和62/483,505的优先权权益，其全部内容通过引用结合于此用于所有目的。政府利益本专利技术是在国立卫生研究院授予的AI112029的政府支持下完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
本公开的主题一般涉及释放一氧化氮的藻酸盐聚合物，其被共价改性以以受控方式储存和释放一氧化氮。另外公开了合成和使用藻酸盐聚合物作为抗菌剂的方法。
技术介绍
细菌感染对社区和医院环境中的人类健康构成了巨大挑战。几种慢性感染，例如与植入装置、慢性伤口和囊性纤维化相关的慢性感染，通常由形成生物膜的病原体如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起。生物膜是由外多糖(EPS)基质包裹的细菌的合作群落，所述基质保护细菌免于宿主免疫应答和抗生素。据报道，相对于浮游细菌所需的抗生素浓度，根除生物膜可能需要高1000倍的抗生素浓度。若干因素有助于观察到生物膜的抗菌性，包括较慢的细菌代谢、抗菌剂在EPS基质内的有限扩散、以及改变的微环境(例如，营养物耗尽的区域)。
技术实现思路
由于生物膜对常规抗菌剂的抗性，非常需要能够有效渗透和根除基于生物膜的细菌菌落的新型抗菌剂。本文提供了这些试剂及其制备方法，以及它们在减少和/或消除微生物负荷中的用途。一氧化氮(NO)作为信号分子发挥多种生理作用，并且如本文所公开的，还可以在病理生理学中发挥重要作用，例如作为治疗剂。迄今为止尚未充分利用用作治疗剂的NO，这至少部分地基于治疗组合物的有限N...
【技术保护点】
1.一种官能化藻酸盐，其包括，一个或多个共价改性的式I单体
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.03 US 62/441,742;2017.04.10 US 62/483,5051.一种官能化藻酸盐，其包括，一个或多个共价改性的式I单体和任选地，至少一个式II的单体其中，R1和R2各自独立地选自氢、C1-5烷基(C＝O)-和C1-5烷基；R3为氢或C1-5烷基；R4在每种情况下为氢或C1-5烷基；Q是–(CRaRb)v-；其中Ra和Rb独立地为氢或C1-5烷基；v是2到6的整数；A是其中，L是S、O或N；和G在每种情况下是氢，与L一起形成一氧化氮供体，或者不存在；p是1到10的整数；B选自氢、–Y-Z和C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任选被氨基、羟基、腈、CO2H、单(C1-6)烷基氨基-、二(C1-6)烷基氨基-、-(CO)NRcRd或–NRc(CO)Rd取代，其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中Y具有以下结构：其中Rp、Rq、Rs和Rt在每种情况下独立地为氢或羟基；和k是1至20的整数；和Z的结构为：其中j在每种情况下是1至100的整数；和其中至少一个式I单体含有一氧化氮供体。2.根据权利要求1所述的官能化藻酸盐，其中所述一氧化氮供体选自二醇二氮烯鎓、亚硝基硫醇、亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲及其组合。3.根据权利要求2所述的官能化藻酸盐，其中所述一氧化氮供体是二醇二氮烯鎓。4.根据权利要求1所述的官能化藻酸盐，其中R1和R2为氢或C1-5烷基；R3是氢；和R4在每种情况下是氢或C1-5烷基。5.根据权利要求4所述的官能化藻酸盐，其中R1、R2、R3和R4是氢。6.根据权利要求1所述的官能化藻酸盐，其中v为2或3；L是N；和p是1至3的整数。7.根据权利要求6所述的官能化藻酸盐，其中B是-Y-Z。8.根据权利要求7所述的官能化藻酸盐，其中Y的结构如下：9.根据权利要求7所述的官能化藻酸盐，其中Z具有以下结构：10.根据权利要求6所述的官能化藻酸盐，其中B选自氢和C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任选被氨基、羟基、腈、CO2H、单(C1-6)烷基氨基-、二(C1-6)烷基氨基-、-(CO)NRcRd或-NRc(CO)Rd取代，并且其中Rc和Rd各自独立地选自由氢和C1-6烷基。11.根据权利要求10所述的官能化藻酸盐，其中B是氢或未取代的C1-5烷基。12.根据权利要求11所述的官能化藻酸盐，其中B是氢或C3烷基。13.根据权利要求12所述的官能化藻酸盐，其中-(Q-A-)p-B具有以下结构：14.根据权利要求13所述的官能化藻酸盐，其中G与结构vi、vii、viii或ix中的氮一起形成一氧化氮供体。15.根据权利要求14所述的官能化藻酸盐，其中所述一氧化氮供体是二醇二氮烯鎓。16.根据权利要求12所述的官能化藻酸盐，其中-(Q-A-)p-B具有以下结构：17.根据权利要求16所述的官能化藻酸盐，其中G与结构vii中的氮一起形成一氧化氮供体。18.根据权利要求1-17中任一项所述的官能化藻酸盐，其中，所述一氧化氮供体是二醇二氮烯鎓。19.根据权利要求1-18中任一项所述的官能化藻酸盐，其中所述官能化藻酸盐是水溶性的。20.根据权利要求1-19中任一项所述的官能化藻酸盐，其中所述官能化藻酸盐的总可释放一氧化氮储存量在每毫克官能化藻酸盐0.1-1.0μmol一氧化氮的范围。21.根据权利要求1-20中任一项所述的官能化藻酸盐，其中所述一氧化氮释放具有在0.1-24小时范围内的半衰期。22.根据权利要求1-21中任一项所述的官能化藻酸盐，其中一氧化氮释放的总持续时间为1-60小时。23.根据权利要求1-22中任一项所述的官能化藻酸盐，其中4小时后的总一氧化氮释放在每毫克官能化藻酸盐0.1-1.0μmolNO的范围内。24.根据权利要求1-23中任一项所述的官能化藻酸盐，其中在所述官能化藻酸盐中的所述单体的15％以上是式I的单体。25.根据权利要求1-24中任一项所述的官能化藻酸盐，其中所述官能化藻酸盐的分子量范围为1-600kDa。26.根据权利要求1-25中任一项所述的官能化藻酸盐，其包括式I的两个或更多个不同的共价改性的单体。27.一种制备权利要求1至26中任一项所述的官能化藻酸盐的方法，所述方法包括：i.使式III的胺在肽偶联试剂存在下接触藻酸盐，其中R4、Q、A、B和p如上所述，其中制备共价改性的式I单体R1、R2、R4、Q、A、B和p如上所述；和ii.使含有共价改性的式I单体的藻酸盐接触一氧化氮源，其中，R1、R2、R4、Q、A、B和p如上所述，其中制备权利要求1所述的官能化藻酸盐。28.根据权利要求27所述的方法，其中R1和R2为氢或C1-5烷基；R3为氢或C1-5烷基；和R4在每种情况下为氢或C1-5烷基；v为2或3；L是N；和p是1至3的整数。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中-(Q-A-)p-B具有以下结构：30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中G与氮一起形成一氧化氮供体。31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中所述一氧化氮供体是二醇二氮烯鎓。32.一种将一氧化氮输送至受试者的方法，包括：施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的官能化藻酸盐至所述受试者。33.一种治疗疾病状态的方法，其包括：施用有效量的权利要求1至26中任一项所述的官能化藻酸盐至有需要的受试者，其中所述疾病状态选自癌症，心血管疾病，微生物感染；由血液暴露于医疗器械引起的血小板聚集和血小板粘附；细胞增殖异常导致的病理状况；移植排斥，自身免疫性疾病，炎症，血管疾病；疤痕组织；伤口收缩，再狭窄，疼痛，发烧，胃肠道疾病，呼吸系统疾病，性功能障碍和性传播疾病。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述疾病状态是微生物感染。35.一种药物制剂，其包括：i.权利要求1至26中任一项所述的官能化藻酸盐；和ii.药学上可接受的赋形剂。36.根据权利要求35所述的药物制剂，其中所述官能化藻酸盐是水溶性的。37.一种官能化藻酸盐，其包括，一个或多个共价改性的式I单体和任选地，式II'的至少一个单体其中，R1、R1'、R2、R2'、R3和R4各自独立地选自氢、-((CH2)nO)m-H、-(((CH2)nO)m-(CH2)oH和C1-5烷基，其中m、n和o独立地是0至6的整数；Q是–(CRaRb)v-；其中Ra和Rb独立地为氢；v是2到6的整数；A是其中，L是S、O或N；和G在每种情况下是氢，与L一起形成一氧化氮供体，或者不存在；其中所述一氧化氮供体，如果存在，选自：p是1到10的整数；B不存在或选自氢、–Y-Z和C1-5烷基，其中所述C1-5烷基任选被氨基、羟基、腈、CO2H、单(C1-6)烷基氨基-、二(C1-6)烷基氨基-、-(CO)NRcRd或–NRc(CO)Rd取代，其中Rc和Rd各自独立地选自氢和C1-6烷基，其中Y具有以下结构：其中Rp、Rq、Rs和Rt在每种情况下独立地为氢或羟基；和k是1至20的整数；和Z的结构为：其中j在每种情况下是1至100的整数；和其中至少一个式I单体含有一氧化氮供体。38.根据权利要求37所述的官能化藻酸盐，其中具有选自以下的一个或多个的结构：39.根据权利要求37或38所述的官能化藻酸盐，其中具有选自以下的一个或多个的结构：40.根据权利要求37-39中任一项所述的官能化藻酸盐，其中R1、R1'、R2、R2'、R3和R4是氢。41.一种用于减少微生物的化合物，其包括：释放一氧化氮的水溶性官能化藻酸盐，所述官能化藻酸盐包含与所述藻酸盐的至少一个重复单元共价结合的含胺基团，其中所述含胺基团包括一氧化氮供体，其中所述一氧化氮供体生成一氧化氮并诱导氧化和/或亚硝化损伤微生物DNA和膜结构，从而减少微生物负荷。42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述官能化包括使所述藻酸盐与偶联剂和含胺基团接触以使所述含胺基团与所述藻酸盐共价结合。43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述含胺基团具有式III的结构。44.根据权利要求41至43中任一项所述的化合物，其中所述一氧化氮供体包括二醇二氮烯鎓。45.根据权利要求41至44中任一项所述的化合物，其中所述官能化的藻酸盐具有在1-600kDa范围内的分子量，其中所述化合物具有约1至15小时之间的范围内的一氧化氮释放半衰期，并且其中所述化合物不导致形成亚硝胺。46.根据权利要求41至45中任一项所述的化合物，其中所述化合物的总可释放一氧化氮储存量在每毫克化合物0.1-1.0μmol一氧化氮的范围。47.根据权利要求41至46中任一项所述的化合物，其中所述化合物的一氧化氮释放的总持续时间为1-60小时。48.根据权利要求41至47中任一项所述的化合物，其中4小时后的总一氧化氮释放在每毫克化合物0.1-1.0μmol一氧化氮的范围内。49.根据权利要求41至48中任一项所述的化合物，其中所述化合物中至少15％的重复单元是式I的单体。50.根据权利要求41至49中任一项所述的化合物，其中所述化合物任选还包含至少一个式II'的重复单元。51.根据权利要求41至50中任一项所述的化合物，其中所述微生物负荷包括存在以下的一种或多种：人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、副流感病毒、流感、肝炎、柯萨奇病毒、带状疱疹、麻疹、腮腺炎、风疹、狂犬病、肺炎、出血性病毒性发热、H1N1、朊病毒、寄生虫、真菌、霉菌、白色念珠菌、黑曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌、A组链球菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、空肠弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和洋葱伯克霍尔德菌。52.根据权利要求51所述的化合物，其中所述微生物负荷包括金黄色葡萄球菌的存在。53.根据权利要求51所述的化合物，其中所述微生物负荷包括铜绿假单胞菌的存在。54.根据权利要求51所述的化合物，其中所述微生物负载包括洋葱伯克霍尔德菌的存在。55.一种用于降低微生物负荷和降低粘液粘弹性的双重作用化合物，包括：水溶性官能化藻酸盐，其包含与藻酸盐的至少一个重复单元偶联的含胺基团，其中所述含胺基团包括产生一氧化氮的一氧化氮供体，其中一氧化氮诱导对微生物DNA和膜结构的损伤，从而减少微生物负荷，和其中一氧化氮破坏在粘液层的粘蛋白-粘蛋白相互作用，从而降低粘液的粘弹性。56.根据权利要求55所述的双重作用化合物，其中，所述一氧化氮供体选自二醇二氮烯鎓、亚硝基硫醇、亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲及其组合。57.根据权利要求55或56的双重作用化合物，其中所述官能化藻酸盐的分子量范围为200-600kDa。58.根据权利要求55-57中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述双重作用化合物的一氧化氮释放半衰期约1至15小时之间。59.根据权利要求55-58中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述化合物不导致亚硝胺的形成。60.根据权利要求55-59中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述双重作用化合物的总可释放一氧化氮储存量在每毫克化合物0.1-1.0μmol一氧化氮的范围。61.根据权利要求55-60中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述化合物的一氧化氮释放的总持续时间为1-60小时。62.根据权利要求55-61中任一项所述的双重作用化合物，其中，4小时后的总一氧化氮释放在每毫克化合物0.1-1.0μmol一氧化氮的范围内。63.根据权利要求55-62中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述至少一个重复基团包含式I的单体。64.根据权利要求63所述的双重作用化合物，其中，所述化合物中总重复单元的至少15％是式I的单体。65.根据权利要求55-64中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述双重作用化合物任选地还包含至少一个式II'的重复单元。66.根据权利要求55-65中任一项所述的双重作用化合物，其中，所述微生物负荷包括存在以下的一种或多种：人免疫缺陷病毒、单纯疱疹病毒、乳头瘤病毒、副流感病毒、流感、肝炎、柯萨奇病毒、带状疱疹、麻疹、腮腺炎、风疹、狂犬病、肺炎、出血性病毒性发热、H1N1、朊病毒、寄生虫、真菌、霉菌、白色念珠菌、黑曲霉、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌、A组链球菌、肺炎链球菌、结核分枝杆菌、空肠弯曲杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、耐碳青霉烯的肠杆菌科、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌和洋葱伯克霍尔德菌。67.根据权利要求66所述的化合物，其中所述微生物负荷包括金黄色葡萄球菌的存在。68.根据权利要求66所述的化合物，其中所述微生物负荷包括铜绿假单胞菌的存在。69.根据权利要求66所述的化合物，其中所述微生物负载包括洋葱伯克霍尔德菌的存在。70.化合物在制备用于治疗囊性纤维化的药物中的用途，所述化合物包括：水溶性官能化藻酸盐，其包含与藻酸盐的至少一个重复单元偶联的含胺基团，其中所述含胺基团包括产生一氧化氮的一氧化氮供体，其中一氧化氮诱导对微生物DNA和膜结构的损伤，从而减少微生物负荷，其中一氧化氮破坏在粘液层的粘蛋白-粘蛋白相互作用，从而降低粘液的粘弹性，和其中粘液粘弹性降低可以改善微生物的肺清除率。71.根据权利要求70所述的化合物的用途，其中配制所述化合物用于递送至患有囊性纤维化的受试者的肺部。72.根据权利要求70或71所述的化合物的用途，其中配制所述化合物以每日至少两次递送至患有囊性纤维化的受试者。73.根据权利要求70至72中任一项所述的化合物的用途，其中所述一氧化氮供体选自二醇二氮烯鎓、亚硝基硫醇、亚硝胺、羟基亚硝胺、羟胺、羟基脲及其组合。74.根据权利要求70至73中任一项所述的化合物的用途，其中所述官能化藻酸盐的分子量范围为1-600kDa。75.根据权利要求70至7...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·舍恩菲施，M·J·R·阿霍宁，D·J·苏希塔，K·R·罗拉德，
申请(专利权)人：北卡罗米纳大学查佩尔希尔分校，
类型：发明
国别省市：美国,US
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