本发明专利技术涉及治疗增生性病症的方法。具体地说，本发明专利技术提供通过投与MEK抑制剂与奥诺拉A激酶选择性抑制剂的组合治疗增生性病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MEK抑制剂与奥诺拉(AURORA) A激酶选择性抑制剂的组合优先权要求本申请案要求2011年6月3日提交的美国临时专利申请案第61，493，217号和2012年3月20日提交的美国临时专利申请案第61，613，207号的优先权，每一文献以全文引用的方式并入本文中。
本专利技术涉及治疗各种细胞增生性病症的方法。具体地说，本专利技术提供通过投与MEK抑制剂与奥诺拉A激酶选择性抑制剂的组合治疗各种细胞增生性病症的方法。本专利技术还提供包含MEK抑制剂与选择性奥诺拉A激酶抑制剂的组合的医药组合物和试剂盒。
技术介绍
癌症是美国第二大常见死亡原因并且在全世界每八例死亡中即占一例。在2010间，美国癌症学会(American Cancer Society)估计仅在美国就将确诊约1，529，560例新癌症病例，并且估计569，490个美国人将死于癌症。在2008，确诊估计1240万新癌症病例，并且全世界760万人死于癌症。尽管医学进步己改良了癌症存活率，但仍不断需要新颖并且更有效的治疗。癌症特征是不受控制的细胞复制。调节从静止到细胞增生的转变的细胞分裂周期包含四个阶段:G1、S阶段(DNA合成)、G2和M阶段(有丝分裂)。未分裂细胞在静止阶段GO休息。细胞分裂周期还具有若干检查点机制，其使细胞周期停滞并且诱导有助于修复细胞损坏的基因转录。细胞周期检查点是控制细胞周期转变的次序和时序的调节通路。主要细胞周期检查点包括Gl阶段和G2阶段内的DNA损伤检查点以及M阶段内的纺锤体组装检查点(Spindle Assembly Checkpoint)。这些检查点确保例如DNA复制和染色体分离的关键事件高保真地完成。细胞周期检查点的调节是肿瘤细胞对许多化学疗法和辐射的反应方式的关键决定因素。许多有效的癌症疗法通过引起DNA损伤而起作用；然而，这些药剂的抗性在癌症治疗中仍存在显著局限性。产生药物抗性的一种重要机制是活化使细胞周期停滞以提供修复时间的检查点通路。细胞周期进展通过此机制而受阻，并且可避免受损细胞发生立即细胞死亡。细胞分裂周期涉及通常在癌症细胞中过度表达的各种蛋白激酶。这些细胞周期激酶的实例包括(I)Gl / S阶段激酶:周期素依赖性激酶(⑶K2、⑶K3、⑶K4、CDK6、⑶K7和CDK9)和细胞分裂周期7激酶(CDC7) ； (2) DNA损伤检查点激酶:共济失调毛细血管扩张症突变激酶(ATM)、ATM和Rad3相关激酶(ATR)、检查点激酶(CHK1和CHK2)、WEEl和髓磷脂转录因子I(MYTl);以及(3)有丝分裂激酶:⑶K1、NIMA相关激酶2 (NEK2)、保罗样激酶I (PLKl)、奥诺拉A激酶(Aurora A kinase)、奥诺拉B激酶、奥诺拉C激酶、免赖得出芽抑制解除激酶(Budding Uninhibited by Benomyl kinase,BUB1、BUB1B(也称为BUBR1)和BUB3)和着丝点激酶TTK (也称为MPSI)。(当代药物化学(Curr.Med.Chem.) (2007) 14，969-985)。由于其在细胞分裂周期中的重要作用，己研究这些细胞周期激酶作为癌症疗法的目标。首先在酵母(Ipll)、非洲爪蟾(Xenopus) (Eg2)和果蚬(Drosophila)(奥诺拉)中鉴别到的奥诺拉激酶是有丝分裂的关键调节剂。(欧洲分子生物学学会杂志(Embo J)(1998) 17,5627-5637 ;遗传学(Genetics) (1993) 135,677-691 ；细胞(Cell) (1995)81，95-105 ;细胞科学杂志(J Cell Sci) (1998) 111 (Pt5)，557-572)。在人类中，存在奥诺拉激酶的三种同功异型物，包括奥诺拉A、奥诺拉B和奥诺拉C。奥诺拉A和奥诺拉B在细胞通过有丝分裂的正常进展中起关键作用，而奥诺拉C活性主要局限于减数分裂细胞。奥诺拉A和奥诺拉B在结构上紧密相关。其催化域位于C端，在C端其仅有几个氨基酸不同。更大多样性存在于其非催化N端域中。正是奥诺拉A和奥诺拉B的此区域中的序列多样性支配其与不同蛋白质搭配物的相互作用，从而使这些激酶在有丝分裂细胞内具有唯一次细胞定位和功能。奥诺拉B激酶的过度表达已经在一些癌症中有报导，并且已经与一些癌症中的预后恶化相关。(分子癌症治疗学(Mol Cancer Ther) (2007) 6，1851-1857)。奥诺拉B激酶定位于细胞分裂后期前细胞(preanaphase cell)的着丝点。其在纺缍体两极性和纺缍体组装检查点的建立和维持中起关键作用。(细胞生物学杂志(J Cell Biol) (2001) 153,865-880 ；细胞生物学杂志(2003) 161,267-280 ;细胞生物学杂志(2003) 161，281-294 ;当代生物学(Curr Biol) (2002) 12，894-899)。缺乏奥诺拉B激酶功能的细胞表明归因于有丝分裂纺缍体检查点的快速作用和有效覆盖在有丝分裂期间正常染色体比对的损失。末期期间，奥诺拉B激酶分别定位于纺缍体中间区和中间体。由此，奥诺拉B激酶在胞质分裂中起作用。(细胞生物学杂志(2001) 152,669-682 ;基因到细胞(Genes Cells) (2005) 10，127-137)。通过使用基因突变、RNA干扰或ATP竞争性选择性小分子抑制剂抑制奥诺拉B激酶会引起纺缍体微管与着丝点的连接、染色体分离以及卵裂沟形成的缺陷。(细胞生物学杂志(2001) 153，865-880 ;细胞生物学杂志(2003) 161,267-280 ;细胞生物学杂志(2001) 152，669-682 ;细胞的分子生物学(Mol Biol Cell) (2003) 14，3325-3341 ;当代生物学(2002) 12，894-899 ;基因到细胞(2005) 10，127-137)。奥诺拉B激酶抑制还阻止纺缍体组装检查点的适当形成，使细胞提前退出有丝分裂而不会发生有丝分裂停滞并且通常不会完成胞质分裂。(细胞生物学杂志(2003) 161,267-280 ;细胞生物学杂志(2003) 161，281-294)。在称为核内复制的方法中，这些细胞进入细胞周期的Gl部分，使DNA的量翻倍。文献中的报导表明此核内复制事件是奥诺拉B抑制的抗增生和抗存活效应的先决条件。此效应可能与奥诺拉B磷酸化Rb肿瘤抑制蛋白质有关，其可能有助于自有丝分裂临时退出时有丝分裂期后Gl阶段中的细胞周期停滞。与此一致，发现在ZM447439抑制奥诺拉B后核内复制和由此发生的细胞凋亡不依赖于P53。(分子癌症治疗学(2009) 8 (7)，2046-56)。尽管奥诺拉B激酶与奥诺拉A激酶都是奥诺拉激酶家族的成员，但在有丝分裂过程中其具有不同作用。在正常有丝分裂细胞分裂过程中，细胞将双极性纺缍体组织起来，其中两径向排列的微管各聚焦于一端的纺缍极并且连接到另一端的染色体。就在姐妹染色分体分离成子细胞的一瞬间，染色体沿直线(‘中期板’)配置。此组织双极性有丝分裂纺锤体与充分比对的染色体的方法用以确保有丝分裂期间细胞染色体补体的完整性。奥诺拉A基因(AURKA)定位于染色体20ql3.2本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗患增生性病症的患者的方法，其包含向所述患者投与MEK抑制剂与奥诺拉(AuiOra)A激酶选择性抑制剂的组合，其中当组合使用时每一抑制剂的量均是治疗上有效的。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述增生性病症为癌症。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自由以下各项组成的群组:胃癌、头颈鳞状细胞癌、小细胞肺癌、黑素瘤和结肠直肠癌。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制剂由式(IA)表示: 5.根据权利要求4所述的方法，其中R1包含: 6.根据权利要求4所述的方法，其中所述MEK抑制剂由式(II)表示: 7.根据权利要求1所述的方法，其中所述MEK抑制剂为3-_6...
【专利技术属性】
技术研发人员：意外地发现MEK抑制剂与奥诺拉A激酶选择性抑制剂的组合疗法提供任一药剂个别不会实现的效益如上文所述，MEK抑制的典型理解是在细胞周期的GOGl边界完全停滞，由此阻断细胞增生与此理解相反，本【发明者】发现用MEK抑制剂处理的细胞通过一个或一个以上细胞周期事件使周期继续尽管抑制MEK，此继续细胞周期分裂仍出现并且伴随异常细胞周期进程时间和在G一，S以及G二M阶段内改变的继代速率本【发明者】也在一些细胞类型中观测到DNA损伤标记和异常有丝分裂表型的上调这些观测与关于MEK在DNA修复中的功能和，
申请(专利权)人：米伦纽姆医药公司，武田药品工业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。