一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及新的硼酸类化合物及其制备方法和用途，尤其一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法。本发明专利技术公开了式I的硼酸类化合物及其制备方法，经生物活性筛选试验，结果表明，制得的化合物具有抑制蛋白酶体的功能，进一步可用于制备治疗与蛋白酶体相关疾病的药物。

Boric acid compound as inhibitor of 20S proteasome and preparation method thereof

The present invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and drug therapy. The invention relates to a new boric acid compound, a preparation method and the use thereof, in particular to a boric acid compound as an inhibitor of the 20S proteasome and a preparation method thereof. The present invention discloses I boric acid compound and its preparation method, the biological activity screening test results show that the compound is prepared with inhibition of proteasome function, and can be further used in preparing medicine for treating proteasome related diseases.

【技术实现步骤摘要】
一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法
本专利技术涉及药物化学和药物治疗学领域。具体涉及新的硼酸类化合物及其制备方法和用途，尤其一种作为20S蛋白酶体抑制剂的硼酸类化合物及其制备方法。
技术介绍
研究报道了泛素-蛋白酶体通路(Ubiquitin-ProteasomePathway，简称UPP)是真核细胞中蛋白质降解的主要途径，能够调控参与细胞周期控制的蛋白质水平，维持不同细胞过程的生物体内平衡。研究显示，在大部分哺乳动物细胞中，该通路能够识别和降解错误折叠的蛋白质；大量实验证明，癌症、心脑血管疾病以及神经退行性疾病的发病都与泛素-蛋白酶体通路有重要的联系。研究公开了在泛素-蛋白酶体通路中，多重催化的蛋白酶复合物26S蛋白酶体是水解蛋白的主要组分，由两个调节颗粒19S蛋白酶体和一个圆柱形的20S蛋白酶体组成，19S蛋白酶体位于20S蛋白酶体的两端，由18个亚基组成，控制蛋白底物进入20S蛋白酶体空腔中的识别、折叠和易位；20S蛋白酶体由28个亚基构成4个堆叠环，其中7个不同的α亚基(α1-α7)形成两个外部腔室，7个不同的β亚基(β1-β7)形成具有蛋白水解活性位点的中心腔室；有关中心腔室中的三个亚基蛋白水解活性已被研究确定，其包括：β1亚基具有谷氨酰转肽水解活性(PGPH)，β2亚基具有胰蛋白酶样活性(T-L)，β5亚基具有糜蛋白酶样活性(CT-L)。硼替佐米是共价型可逆的选择性蛋白酶体抑制剂，主要抑制糜蛋白酶样活性，其于2003年由千年制药公司在美国上市，目前已用于临床治疗多发性骨髓瘤。然而，临床数据显示，硼替佐米仍存在着较多的毒副作用，例如腹泻、呕吐、疼痛性外周神经病变以及血小板减少症等。迄今为止，这些毒副作用的机制尚不清楚，此外，硼替佐米的临床使用需要每周两次的静脉注射或皮下注射给药方案，给患者带来了极大的不便。因此，研制开发一种毒副作用低、给药灵活、能够口服的新型蛋白酶体抑制剂具有十分重要的现实意义。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种结构新颖且具有抑制蛋白酶体功能的硼酸类化合物。本专利技术的另一目的在于提供上述硼酸类化合物的制备方法。本专利技术进一步目的在于提供上述硼酸类化合物在用于制备治疗与蛋白酶体相关疾病药物中的用途。具体的，本专利技术提供了式I结构的硼酸类化合物，其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在本专利技术的一些实施例中，式I化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在本专利技术的一些实施例中，式I化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在本专利技术的一些实施例中，式I-a化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在本专利技术的一些实施例中，式I-a化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在本专利技术的一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。在在本专利技术的一些实施例中，式I-b化合物具有以下结构：其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。本专利技术中，术语“芳基”用于表示芳族碳环基，包括单环或者多环芳烃；术语“杂芳基”用于表示取代的或未取代的芳族碳环基，其环结构包括1-4个杂原子；也用于表示具有两个或者多个环的芳族碳环基；虚线和粗线用于表示一个或多个立体中心的化学结构，指示化学结构中立体中心的绝对立体化学结构；本专利技术中，结构图式中所描述的键并非表示较优的立体结构，含有一个或多个立体中心的化学结构包含所有可能的立体异构体形式以及其混合物；术语“抑制剂”用于表示能够阻断或减少酶、酶系统、受体或者其他药理学靶标活性的化合物。术语“治疗”用于表示包括逆转、减轻或阻止临床病症及相关的病理状态，以改善或稳定患者的情况。本专利技术进一步提供了所述的化合物的制备方法：本专利技术的化合物可以通过多种合成方法来制备，用于制备本专利技术化合物的一部分原料可以来源于商业试剂公司，另一部分则可以使用本领域公知的简明转换方法制备。具体的，所示的通式I化合物可根据下述通用合成路线制备，其中通式I化合物的取代基具有前文所述的意义。该合成方法仅为示例性的说明本专利技术，而并非将其限制于该专利技术。本专利技术中，按下述路线合成式I-a化合物：式III-1在n-BuLi作用下得到式III-2，式III-2与B(OCH3)3反应得到式III-3，式III-3与III-4-a经酯交换反应得到式III-5-a，式III-5-a与金属试剂i-BuMgBr反应，再经无水ZnCl2催化得到式III-6-a，式III-6-a与LiN(SiMe3)2反应得到式III-7-a，式III-7-a在HCl作用下脱保护得到式III-8-a，式III-8-a与式IV-1经缩合反应得到式IV-2-a，式IV-2-a脱除与B连接的基团得到式I-a；按下述路线合成式I-b化合物：式III-1在n-BuLi作用下得到式III-2，式III-2与B(OCH3)3反应得到式III-3，式III-3与III-4-b经酯交换反应得到式III-5-b，式III-5-b与金属试剂i-BuMgBr反应，再经无水ZnCl2催化得到式III-6-b，式III-6-b与LiN(SiMe3)2反应得到式III-7-b，式III-7-b在HCl作用下脱保护得到式III-8-b，式III-8-b与式IV-1经缩合反应得到式IV-2-b，式IV-2-b脱除与B连接的基团得到式I-b。更具体的，本专利技术按下述路线合成通式I化合物：其中，通式I化合物的取代基具有前文所述的意义。合成式I-a化合物：1)式III-1结构的化合物在-110℃条件下与n-BuLi反应得到式III-2所示的有机锂中间体；2)式III-2结构的化合物在-110℃条件下与B(OCH3)3反应得到III-3所示的硼酸二甲酯结构；3)式III-3结构的化合物与式III-4-a所示的手性蒎烷二醇在室温条件下进行酯交换反应得到III-5-a所示的硼酸酯结构；4)式III-5-a结构的化合物先在-78℃条件下与金属试剂i-BuMgBr反应，后又在室温条件下经无水ZnCl2催化得到III-6-a所示的硼酸酯结构；5)式III-6-a结构的化合物在-78℃条件下与LiN(SiMe3)2反应得到式III-7-a所示的双(三甲基硅)保护的氨基硼酸酯结构；6)式III-7-a结构的化合物在-78℃条件下与HCl作用脱除双(三甲基硅)保护得到式III-8-a所示的无保护的氨基硼酸酯盐酸盐结构；7)式III-8-a结构的化合物与式IV-1结构的化合物在缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(缩写为EDC·HCl)和1-羟基苯并三氮唑(缩写为HOBt)存在的条件下反应得到式IV-2-a所示的硼酸酯结构；8)式IV-2-a结构的化合物在室温条件下与2-甲基丙基硼酸发生酯交换反应得到式I-a所示的目标硼酸化合物。合成式I-b化合物：1)式III-1结构的化合物在-110℃条件下与n-BuLi反应得到式III-2所示的有机锂中间体；2)式III-2结构的化合物在-110℃条件下与B(OCH3)3反应得到III-3所示的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I结构的硼酸类化合物，

【技术特征摘要】
1.式I结构的硼酸类化合物，其中：X为O或者NH；R为芳基或者杂芳基；n为0或者1。2.根据权利要求1所述的硼酸类化合物，其特征在于，所述化合物为具有下述结构的化合物，3.根据权利要求1所述的硼酸类化合物，其特征在于，所述化合物为具有下述结构的化合物，4.根据权利要求2所述的硼酸类化合物，其特征在于，所述化合物为具有下述结构的化合物，5.根据权利要求2所述的硼酸类...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵黎明，许玉龙，陈益宜，李炜，谢琼，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海,31