硼酸衍生物制造技术

式(I)的化合物是LMP7的抑制剂且尤其可用于治疗自身免疫性紊乱或恶性血液病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硼酸衍生物专利
本专利技术涉及α-氨基硼酸衍生物。这些化合物可用于抑制免疫蛋白酶体(LMP7)的活性并用于治疗和/或防止受免疫蛋白酶体活性影响的医学病症，例如炎性和自身免疫疾病、神经退行性疾病、恶性血液病和增殖性疾病。具体地，本专利技术的化合物是选择性免疫蛋白酶体抑制剂。专利技术背景蛋白酶体(也称为巨蛋白因子(macropain)、多催化性蛋白酶和20S蛋白酶)是一种高分子量、多亚单位蛋白酶，其已经在从古细菌(archaebacterium)到人的每一种检测的物种中被鉴别出。该酶具有约650,000的天然分子量，并且如电子显微镜所显示的，具有独特的圆柱形形态(Rivett,(1989)Arch.Biochem.Biophys.268:1-8；和Orlowski,(1990)Biochemistry29:10289-10297)。该蛋白酶体亚单位的分子量在20,000-35,000的范围，并且彼此是同源的，但不与任何其它已知的蛋白酶同源。20S蛋白酶体是包含28个分类为α-和β-型的亚单位的700kDa圆柱形多催化性蛋白酶复合物，所述亚单位以4个堆积的七聚体环排列。在酵母和其它真核本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.10.01 EP 14003390.31.式(I)的化合物其中LX表示(CH2)n，其中1至5个H原子可被Hal、R3a、OR4a、C3-C6-环烷基、Ar2和/或Het2替代，和/或其中1或2个不相邻的CH2基团可被C3-C6-环烷基、O、SO和/或SO2替代；LY表示(CH2)m，其中1至5个H原子可被Hal、R3b和/或OR4b替代，和/或其中1或2个不相邻的CH2基团可被O、SO和/或SO2替代；X表示式xa)或xb)的5-、6-或7-元杂环，其各自彼此独立地未被取代或被A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1和/或Het1单取代、二取代或三取代，其中除N和Z之外的环成员是CH2基团，且其中这些CH2基团中的1或2个可被C=O、O、S、NH、NAlk、SO和/或SO2替代Y表示OR3c或Cyc；Z表示C=O或SO2；R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C6-烷基，或者R1和R2一起形成式(CE)的残基R3a、R3b、R3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C6-烷基，其中1至5个H原子可被Hal、OH和/或OAlk替代；R4a、R4b各自彼此独立地表示H或R3a；R5表示A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1或SO2Ar1和/或Het1；A1表示直链或支链的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基，其各自未被取代或被Hal、CN、R3a、SR3a、OR3a、Ar2、Het2和/或(CH2)q-A2单取代、二取代、三取代或四取代；A2表示OH、OR3a；Alk表示直链或支链的C1-C6-烷基；Ar1表示苯基，其未被取代、被Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het2和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代；Het1表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族的5-或6-元杂环，其中各个杂环可独立地未被取代或被Hal、NO2、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2、Ar2、Het2和/或(CH2)q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代；Cyc表示单-或双环的、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-元烃或杂环，其各自彼此独立地未被取代或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-A2单取代、二取代、三取代、四取代或五取代，其中单环烃体系是芳族的且双环烃或杂环的至少一个环是芳族的，且其中杂环体系含有1、2或3个N和/或O和/或S原子；Ar2表示苯基，其未被取代或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2和/或(CH2)q-A2单取代或二取代；Het2表示具有1至4个N、O和/或S原子的饱和、不饱和或芳族的5-或6--元杂环，其未被取代或被Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NH2、NHR3a、N(R3a)2和/或(CH2)q-A2单取代或二取代；n、q各自彼此独立地表示1、2、3、4、5或6；m表示0、1、2、3或4；Hal表示F、Cl、Br或I；和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y表示Cyc和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。3.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：R1、R2表示H或C1-C4-烷基，或R1和R2一起形成根据式(CE)的残基和X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独立地被A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1和/或Het1单取代、二取代或三取代；n、q各自彼此独立地表示1、2、3或4；和m表示1或2；和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中LX表示(CH2)n，其中1至5个H原子可被Hal、R3a、OH、OR3a、苯基、甲苯基、乙基苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、氨基苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、吗啉基和/或哌啶基替代，和/或1个CH2基团可被O、SO或SO2替代；LY表示(CH2)m，其中1至5个H原子可被Hal、R3b、OR4b替代，和/或1个CH2基团可被O、SO或SO2替代；Y表示Cyc；R1、R2各自彼此独立地表示H或C1-C4-烷基，或者R1和R2一起形成根据式(CE)的残基；和R3a、R3b和R3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C4-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和/或OAlk替代；Alk表示甲基或乙基；X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独立地被A1、Ar1、COA1、COAr1、SO2A1、SO2Ar1和/或Het1单取代、二取代或三取代；A1表示直链或支链的C1-C6-烷基，其未被取代或被Hal、CN、R3a、OR3a、Ar2、Het2和/或(CH2)q-A2单取代、二取代或三取代；Cyc表示苯基，其未被取代、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；其中在单取代的情况下，取代基在3-或4-位，且其中在二取代的情况下，取代基在2,4-、2,5-或3,4-位，且在三取代的情况下，取代基在2,3,4-位；或1-或2-萘基、4-或5-茚满基、1-、2-、4-、5-或6-薁基、1-或2-四氢萘5-或6-基、2-或3-呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2,3-二氢苯并呋喃-2-或3-基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、亚甲基二氧基苯基、苯并二噁烷-6-或7-基或3,4-二氢-1,5-苯并二氧杂䓬-6-或7-基，其各自彼此独立地未被取代、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；A2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3；q、n各自彼此独立地为1、2、3或4；m表示1或2；和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中：LX表示-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2；LY表示-CH2-或-CH2-CH2-；Y表示Cyc；R1、R2各自彼此独立地表示甲基或乙基，或者R1和R2一起形成根据如上所述的式(CE)的残基；和R3a、R3b和R3c表示甲基、乙基、丙基、异丙基、CF3、C2F5、CH2OCH3、CH2OC2H5、CH2OCH(CH3)2、C2H5OCH3；X表示2-氧代噁唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基、2-氧代氮杂环庚烷基、2-氧代咪唑烷基、2,5-二氧代咪唑烷基、2-氧代氧杂氮杂环己烷基、1,1-氧代-1,2-噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、2,4-二氧代噻唑烷基、2-氧代哌嗪基、2,3-二氧代哌嗪基、2,6-二氧代哌啶基、2,6-二氧代吡咯烷基或2,4-二氧代-1,3-噻唑烷基，其各自彼此独立地未被取代或被A1和/或Ar1单取代或二取代；A1表示C1-C6-烷基，优选C1-C3-烷基，其各自彼此独立地未被取代或被Hal、CN、R3a、OR3a、Ar2、Het2和/或(CH2)q-A2单取代或二取代；Ar1表示苯基、邻-、间-或对-甲苯基、邻-、间-或对-乙基苯基、邻-、间-或对-丙基苯基、邻-、间-或对-异丙基苯基、邻-、间-或对-叔丁基苯基、邻-、间-或对-羟基苯基、邻-、间-或对-硝基苯基、邻-、间-或对-氨基苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-甲基氨基羰基)苯基、邻-、间-或对-乙酰胺基苯基、邻-、间-或对-甲氧基苯基、邻-、间-或对-乙氧基苯基、邻-、间-或对-(N,N-二甲基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-(N,N-二乙基氨基)苯基、邻-、间-或对-氟苯基、邻-、间-或对-溴苯基、邻-、间-或对-氯苯基、邻-、间-或对-氰基苯基，优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二甲基苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基、2,4-或2,5-二硝基苯基、2,5-或3,4-二甲氧基苯基，Cyc表示苯基，其未被取代、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代，其中二取代在2,4-、2,5-或3,4-位且三取代在2,3,4-位；或1-或2-萘基、2-或3-噻吩基、3-苯并呋喃基或2,3-二氢苯并呋喃-3-基，其各自彼此独立地未被取代、被Hal、CN、R3a、OR3a、CONR4aR4b、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NR4aR4b、Ar2、Het2和/或(CH2)r-A2单取代、二取代或三取代；A2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、O-CH2-CH2-OH或O-CH2-CH2-OCH3；和和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。6.根据权利要求6所述的化合物，其中Cyc表示2,4-、3,4-或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此独立地选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；或Cyc是根据式(Fa7)或(Fb7)的残基其中，Ga表示F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；Gb表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；Ka、Kb各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；R3a、R3b和R3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；q表示1或2和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。7.根据权利要求7所述的化合物，其中Cyc表示2,4-、3,4-或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此独立地选自Hal、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；或Cyc是根据式(Fa7)或(S)-(Fb7)的残基其中，Ga表示F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；Gb表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；Ka、Kb各自彼此独立地表示H、F、Cl、Br、CN、R3a、OR3a、CONHR3a、CONR3bR3a、CONH2、NR3aCOR3b、SO2R3a、SOR3a、NHR3a、N(R3a)2、(CH2)q-SR3a、(CH2)q-N(R3a)2和/或(CH2)q-Z；R3a、R3b和R3c各自彼此独立地表示直链或支链的C1-C3-烷基，其中1至5个H原子可被F、Cl、OH和OAlk替代，其中Alk是甲基或乙基；q表示1或2和其衍生物、前药、溶剂化物、互变异构体或立体异构体，以及前述各自的生理学上可接受的盐，包括它们的以全部比率的混合物。8.根据权利要求7或8中任一项所述的化合物，其中Cyc表示2,4-、3,4-或2,3,4-取代的苯基或未被取代或被单取代或二取代的1-或2-萘基，其中取代基各自彼此独立地选自F、Cl、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、COCF3、SCH3、SC2H5、CH2OCH3、N(CH3)2、CH2N(CH3)2或N(C2H5)2；或Cyc是根据式(Fa7)、(Fb7)或(S)-(Fb7)的残基...

【专利技术属性】
技术研发人员：M克莱因，O沙特，P哈泽尔迈尔，M布施，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE