一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及一类脂肪酸化合物、其制备方法及用途，其具有通式I所示的结构，该类化合物具有激活APMK活性和抑制小鼠原代肝细胞葡萄糖输出能力，可用于制备治疗肥胖或糖尿病的药物。

Fatty acid compound, preparation method and use thereof

The present invention relates to one kind of fatty acid compounds, preparation method and application thereof, which has the structure of formula I, the compounds with activation of APMK and inhibition of hepatocytes of mice and glucose output capacity, can be used for preparing drugs for the treatment of obesity or diabetes.

【技术实现步骤摘要】
一类脂肪酸类化合物、其制备方法及其用途
本专利技术属于药物化学领域，涉及一类脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，该类化合物具有激活人源HepG2肝癌细胞中AMPK和抑制C57bl/6j小鼠原代肝细胞葡萄糖输出能力的活性，可应用于制备治疗肥胖及糖尿病等疾病的药物。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus)是机体胰岛功能减退、胰岛素抵抗等因素导致的一系列代谢紊乱综合症，遗传因素、免疫功能紊乱、精神因素等多种致病因子均会引发糖尿病。据世界卫生组织2011年的统计表明，全球的糖尿病患者已经达到3.66亿人，糖尿病已成为除心脑血管疾病、恶性肿瘤外的第三大疾病。而我国已成为世界第一糖尿病大国，患病率为9.7％，已高于世界平均水平，患病总数已经达到9240万，位居世界前列。现在已经有许多用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物，其中包括二甲双胍、磺酰脲类、DPP-4抑制剂、PPARγ激动剂、α葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素和GLP-1类似物等。但是现有药物存在疗效不显著，作用时间短的问题，并且有的药物还存在如低血糖、体重增加、水肿、骨折、乳酸中毒和肠胃不适等副作用。单磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)在体内糖脂代谢中发挥主导作用，是反映细胞内能量状态变化的能量计和代谢主开关。AMPK激活能明显改善2型糖尿病糖脂代谢紊乱，增强体内胰岛素敏感性，已被确证成为治疗2型糖尿病的新靶点。二甲双胍、TZDs类和黄连素等具有降糖降脂作用的临床药物被证明在细胞水平能激活AMPK，为AMPK作为抗糖尿病药物新靶点奠定了基础。本专利技术人设计合成一类脂肪酸类化合物，此类化合物具有在细胞水平上显著激活AMPK的能力和具有抑制小鼠原代肝细胞葡萄糖输出能力。其中部分化合物显示了非常好的AMPK激活活性，细胞水平可以显著浓度梯度依赖刺激AMPK、ACC磷酸化；多数化合物具有明显抑制糖输出的作用，此类化合物作为糖尿病治疗药物具有很好的开发潜力。
技术实现思路
专利技术人设计合成了一类脂肪酸类化合物，发现该类化合物具有激活APMK活性和抑制小鼠原代肝细胞葡萄糖输出能力。通式Ⅰ-Ⅳ所示化合物具有激活AMPK活性，可剂量依赖性地显著促进HepG2细胞的AMPK及ACC的磷酸化和具有明显抑制糖输出的作用。因此，本专利技术的目的在于提供一类新型具有激活AMPK活性的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的在于提供该类具有激活AMPK活性的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本专利技术的还一目的在于提供具激活AMPK活性的脂肪酸类化合物药物组合物，该组合物包含治疗有效量的本专利技术所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分及药学上可接受的辅料。本专利技术的再一目的在于提供该类脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐及其药物组合物在制备作为AMPK激活剂的药物中的用途，特别是在制备用于治疗肥胖或糖尿病的药物中的用途。本专利技术所述脂肪酸类化合物为如下通式I所示的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基，优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或苯基，或者，R1和R2与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基、或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R5和R6与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6，优选为2、3、4或5，Y1和Y2各自独立地为-OH、-COOH、-COOR7、-SO3H、-SO2NHR、-PO(OH)OEt、-CONHCN、其中，R7为甲基或乙基，R为甲基或乙基；优选地，Y1和Y2各自独立地为-COOH，表示双键或者单键，双键为顺式或反式。在本专利技术中作如下定义，所述的烷基包括直链或支链的烷基，所述的链烯基包括直链或支链的链烯基。在优选实施方式中，本专利技术所述脂肪酸类化合物为如下通式II所示的化合物：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基；优选地，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或苯基；更优选地，R1和R2为H，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基或苯基，或者，R5和R6与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；m、n各自独立的为1、2、3、4、5或6，优选为2、3、4或5；双键是顺式或者反式。在另一优选实施方式中，本专利技术所述脂肪酸类化合物为如下通式III所示的化合物：其中，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基，优选地，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或苯基，或者R5和R6与其相邻的C一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的C一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6，优选为2、3、4或5。在另一优选实施方式中，本专利技术所述脂肪酸类化合物为如下通式IV所示的化合物：其中，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基，优选地，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或苯基；或者R5和R6与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基。m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6，优选为2、3、4或5，p为1、2或3，优选为2。本专利技术所述的具有激活AMPK活性的脂肪酸类化合物最优选为如下化合物：本专利技术所述通式Ⅰ-Ⅳ所示化合物或其药学上可接受的盐可以通过常规有机化学反应制备。通式Ⅰ-Ⅲ所示的化合物可选择如下路线来实现。路线一：(1)取代的乙酸乙酯A1与二溴烷烃A2在二异丙基氨基锂(LDA)和有机溶剂存在的条件下缩合，得到中间体A3；同样的条件下，将A1替换为与A2反应得到A4；所述有机溶剂优选为四氢呋喃(THF)；(2)等当量的A3和A4与对甲基苯磺酰甲基异腈在NaH、四丁基碘化铵(TBAI)、二甲基亚砜(DMSO)存在的条件下反应，得到化合物A5；(3)A5用浓盐酸脱去氢氰酸和对甲苯磺酸反应，得到A6；反应可以在有机溶剂下进行，有机溶剂优选为二氯甲烷(DCM)；(4)A6在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，所述脂肪酸类化合物具有通式I所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一类脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，所述脂肪酸类化合物具有通式I所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基，或者，R1和R2与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基、或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R5和R6与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6；Y1和Y2各自独立地为-OH、-COOH、-COOR7、-SO3H、-SO2NHR、-PO(OH)OEt、-CONHCN、其中，R7为甲基或乙基，R为甲基或乙基；表示双键或者单键，双键为顺式或反式。2.如权利要求1所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C3烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烯基或苯基，或者，R1和R2与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基、或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R3和R4与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；或R5和R6与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；m、n各自独立地为2、3、4或5；Y1和Y2各自独立地为-COOH；表示双键或者单键；双键为顺式或反式。3.如权利要求1所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，所述脂肪酸类化合物具有通式II所示的结构：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基；或者，R5和R6与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；m、n各自独立的为1、2、3、4、5或6；双键是顺式或者反式。4.如权利要求1所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，所述脂肪酸类化合物具有通式III所示的结构：其中，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基，或者R5和R6与其相邻的C一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的C一起形成C3～C7环烷基或与和它们相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6。5.如权利要求1所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的盐，所述脂肪酸类化合物具有通式IV所示的结构：其中，R3、R4、R5、R6各自独立地为H、C1～C4烷基、C1～C4烯基、C1～C4炔基、C3～C7环烷基、C3～C7环烯基、苯基或苄基；或者R5和R6与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基，或R3和R4与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烷基或与其相邻的碳原子一起形成C3～C7环烯基；m、n各自独立地为1、2、3、4、5或6，p为1、2或3。6.如权利要求1所述的脂肪酸类化合物或其药学上可接受的...

【专利技术属性】
技术研发人员：南发俊，李佳，李静雅，张梅，谢治富，王景涛，郭冬冬，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：上海,31