一种和厚朴酚衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了如式Ⅰ所示的化合物：式中，R1、R2选自H、硫酸酯或其药学上可以接受盐、磷酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H。本发明专利技术提供的新化合物，相对于和厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。

【技术实现步骤摘要】
一种和厚朴酚衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种和厚朴酚衍生物及其制备方法与应用。
技术介绍
和厚朴酚是木兰科植物或中药厚朴中含有的一种活性成分，在传统医药中使用的历史已经很长，味辛、性温，具有行气化湿、温中止痛、降逆平喘的功效。然而，和厚朴酚极难溶于水，不容易被生物体吸收和利用，严重影响其发挥药效。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种和厚朴酚衍生物及其制备方法与应用。本专利技术提供的如式Ⅰ所示的化合物：式中，R1、R2选自H、硫酸酯或其药学上可以接受盐、磷酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H。进一步的，R1、R2选自H、硫酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H；所述的硫酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：其中，R3为H、碱金属或有机胺。进一步的，R1、R2同时为硫酸酯或其药学上可以接受盐时，所述的化合物如式Ⅰa所示：式中，R1a、R2a分别或同时选自H、碱金属或有机胺。进一步的，R1a、R2a同时为H。进一步的，R1a、R2a分别或同时选自H或碱金属，且R1a、R2a不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾。进一步的，所述的化合物为单钠或双钠盐。进一步的，所述的化合物为单或双三乙醇胺盐、单或双赖氨酸盐。进一步的，R1、R2选自H、磷酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H；所述的磷酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：其中，R4、R5分别或同时选自H、碱金属或有机胺。进一步的，R1、R2同时为磷酸酯或其药学上可以接受盐时，所述的化合物如式Ⅰb所示：式中，R1b、R2b、R3b、R4b分别或同时选自H、碱金属或有机胺。进一步的，R1b、R2b、R3b、R4b同时为H。进一步的，R1b、R2b、R3b、R4b分别或同时选自H或碱金属，且R1b、R2b、R3b、R4b不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾。进一步的，所述的化合物为单钠或四钠盐。进一步的，所述的化合物为单三乙醇胺盐、单赖氨酸盐。本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：①、和厚朴酚与磷酰化试剂或硫酸酯化试剂，在碱性条件下反应，得到反应产物；②、将步骤①所得的反应产物后处理或/和成盐，即得式Ⅰ所示的化合物。进一步的，所述的磷酰化试剂选自三氯氧磷或三溴氧磷；所述的硫酸酯化试剂选自吡啶三氧化硫络合物、三乙胺三氧化硫络合物。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗肿瘤的药物中的应用。进一步的，所述的肿瘤为胰腺癌或头颈部鳞癌。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有细菌抑制活性的药物中的应用。进一步的，所述的细菌为革兰氏阴性菌、变形链球菌或幽门螺旋杆菌。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗龋齿的药物中的应用。进一步的，所述的龋齿是由变形链球菌引起的龋齿。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗胃溃疡的药物中的应用。进一步的，所述的胃溃疡是由幽门螺旋杆菌引起的胃溃疡。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗炎症的药物中的应用。本专利技术还提供了一种药物组合物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。进一步的，所述的辅料或辅助性成分选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂、缓冲剂中的任意一种或两种以上。进一步的，所述的制剂包括片剂、胶囊、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体和/或缓控释制剂。本专利技术提供的新化合物，相对于和厚朴酚在水中具有更好的溶解性，更有利于制备成片剂、注射剂等各种剂型，容易被人体或动物体吸收和利用，从而发挥更好的药效。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。具体实施方式本专利技术具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1制备和厚朴酚硫酸酯及其盐在50ml吡啶中加入和厚朴酚(cas35354-74-6,分子量266)10g,吡啶三氧化硫络合物(cas26412-87-3,分子量159)17克(3当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入50ml稀酸水，100ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯层干燥后浓缩至干，得到白色固体和厚朴酚双硫酸酯10.5克；在50ml吡啶中加入和厚朴酚(cas35354-74-6,分子量266)10g,三乙胺三氧化硫络合物(cas761-01-3,分子量181.25)19.4克(3当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入50ml稀酸水，100ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯层干燥后浓缩至干，得到白色固体和厚朴酚双硫酸酯10.2克；和厚朴酚双硫酸酯：1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.36-7.38(m,4H),7.21(brs,2H),5.97(brs,2H),5.00-5.06(m,4H),3.33-3.43(m,4H)；ESI-MSm/z:426。和厚朴酚双硫酸酯的结构式如下：在50ml吡啶中加入和厚朴酚(cas35354-74-6,分子量266)10g,吡啶三氧化硫络合物(cas26412-87-3,分子量159)5.7克(1当量)，室温搅拌过夜，减压浓缩，加入50ml稀酸水，100ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯层干燥后浓缩至干，通过制备型高效液相色谱得到和厚朴酚单硫酸酯2.5克；取5克和厚朴酚双硫酸酯分散在10ml水中，加入2当量稀氢氧化钠以及50ml丙酮，得到白色固体，过滤得到和厚朴酚双硫酸酯双钠盐4.7克；和厚朴酚双硫酸酯双钠盐：1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.36-7.39(m,4H),7.21(brs,2H),5.97(brs,2H),5.00-5.06(m,4H),3.33-3.43(m,4H)；ESI-MSm/z:470；元素分析(ElementalAnalysis)：C45.90；H,3.49；Na,9.80；O,27.21；S,13.61。和厚朴酚双硫酸酯双钠盐的结构式如下：取5克和厚朴酚双硫酸酯分散在10ml水中，加入1当量稀氢氧化钠以及50ml丙酮，得到白色固体，过滤得到和厚朴酚双硫酸酯单钠盐4.7克；和厚朴酚双硫酸酯单钠盐：1HNMR(300MHz,D2O):δ(ppm)7.36-7.39(m,4H),7.22(brs,2H),5.96(brs,2H),5.00-5.06(m,4H),3.33-3.43(m,4H)；ESI-MSm/z:447；元素分析本文档来自技高网...

【技术保护点】
如式Ⅰ所示的化合物：

【技术特征摘要】
2016.02.23 CN 20161009893951.如式Ⅰ所示的化合物：式中，R1、R2选自H、硫酸酯或其药学上可以接受盐、磷酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2选自H、硫酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H；所述的硫酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：其中，R3为H、碱金属或有机胺。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1、R2同时为硫酸酯或其药学上可以接受盐时，所述的化合物如式Ⅰa所示：式中，R1a、R2a分别或同时选自H、碱金属或有机胺。4.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R1a、R2a同时为H。5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：R1a、R2a分别或同时选自H或碱金属，且R1a、R2a不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾。6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述的碱金属为钠。7.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于：所述的有机胺为三乙醇胺或赖氨酸。8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R2选自H、磷酸酯或其药学上可以接受盐，且R1、R2不同时为H；所述的磷酸酯或其药学上可以接受盐如下所示：其中，R4、R5分别或同时选自H、碱金属或有机胺。9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于：R1、R2同时为磷酸酯或其药学上可以接受盐时，所述的化合物如式Ⅰb所示：式中，R1b、R2b、R3b、R4b分别或同时选自H、碱金属或有机胺。10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：R1b、R2b、R3b、R4b同时为H。11.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：R1b、R2b、R3b、R4b分别或同时选自H或碱金属，且R1b、R2b、R3b、R4b不同时为H；所述的碱金属为锂、钠或钾。12.根据权利要求11所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：广兵，谢建，董韧涵，廖循，秦岭，
申请(专利权)人：成都译山生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51