使用抗NKG2A抗体的治疗方案制造技术

本发明专利技术涉及使用特异性结合和抑制人NKG2A的抗体治疗疾病，尤其是癌症的方法。包括提供抗NKG2A抗体的改善的功效的治疗方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗NKG2A抗体的治疗方案相关申请的引证本申请要求于2014年9月16日提交的美国临时申请号62/050,948，于2014年10月23日提交的62/067,642；于2014年11月25日提交的62/083,929；于2014年12月17日提交的62/093,141；以及于2014年12月17日提交的62/093,124的权益；其全部以其整体通过引用结合在此；包括任何附图。序列表的引用本申请是连同电子格式的序列表提交的。序列表被提供为定名为“NKG2A-T_ST25”的文件，创建于2015年9月15日，它是26KB大小。将在电子格式的序列表中的信息通过引用以其全文结合在此。
本专利技术涉及抗NKG2A抗体用于治疗，尤其用于治疗癌症的用途。
技术介绍
NK细胞的活性是通过一种既包括活化又包括抑制信号的复杂机制进行调节。已经鉴定了多种不同的NK特异性受体，这些受体在NK细胞介导的缺乏HLAI类的靶细胞的识别和杀灭中起着重要的作用。自然细胞毒性受体(NCR)是指一类活化受体蛋白和表达它们的基因，这些基因在NK细胞中特异性表达。NCR的实例包括NKp30、NKp44、和NKp46(参见，例如，拉尼尔(2001)自然免疫学(NatImmunol)2:23-27；彭德(Pende)等人(1999)实验医学杂志(JExpMed)190:1505-1516；坎托尼(Cantoni)等人(1999)实验医学杂志(JExpMed)189:787-796；西沃里(Sivori)等人(1997)实验医学杂志(JExpMed)186:1129-1136；Pessino等人(1998)实验医学杂志(JExpMed)188(5):953-60；Mandelboim等人(2001)自然(Nature)409:1055-1060，将其全部披露内容通过引用结合在此)。这些受体是Ig超家族的成员，并且它们通过特异性mAb诱导的交联导致强的NK细胞活化以及针对许多类型的靶细胞的NK细胞毒性的活化，该强的NK细胞活化导致细胞内Ca++水平增加，触发细胞毒性和淋巴因子释放。CD94/NKG2A是在自然杀伤细胞(NK细胞)、自然杀伤T细胞(NKT细胞)和T细胞(α/β和γ/δ)的亚群中发现的抑制性受体。CD94/NKG2A限制前述淋巴细胞对表达CD94/NKG2A-配体HLA-E的细胞的细胞因子释放和细胞毒性反应(参见例如WO99/28748)。还已经发现HLA-E通过某些肿瘤细胞(德尔(Derre)等人，免疫学杂志(JImmunol)2006；177:3100-7)和活化的内皮细胞以可溶的形式分泌(库佩尔(Coupel)等人，血液(Blood)2007；109:2806-14)。抑制CD94/NKG2A信号传导的抗体可以增加淋巴细胞对HLA-E阳性靶细胞的细胞因子释放和细胞溶解活性，例如CD94/NKG2A阳性NK细胞对病毒感染细胞的应答。因此，抑制CD94/NKG2A但不引起杀死表达CD94/NKG2A的细胞的治疗性抗体(即非消耗性抗体)可以诱导对在癌症患者中的肿瘤生长的控制。另外，也已经建议抗NKG2A抗体用于治疗自身免疫性或炎性疾病(参见例如US20030095965、WO2006070286)。本领域中已经描述了针对NKG2A的各种抗体。WO2006070286和US8,206,709(也参见WO2008/009545)描述了抗NKG2A抗体Z270，而WO2009/092805描述了人源化抗NKG2A抗体Z199。万斯(Vance)等人(实验医学杂志(JExpMed)1999；190:1801-12)提到大鼠抗鼠NKG2抗体20D5(现在可经由美国BD生物科学Pharmingen公司(BDBiosciencesPharmingen)，目录号550518商购获得)；并且美国专利申请公开20030095965描述了鼠抗体3S9。抗体Z270结合并中和抑制性受体NKG2A，而不中和活化受体NKG2C和NKG2E。除了NKG2A之外，抗体Z199、20D5和3S9全部都结合活化的NKG2家族成员NKG2C和NKG2E。抗体Z270阻断HLA-E与NKG2A的结合，而抗体Z199中和NKG2A而不干扰NKG2A与HLA-E的结合。
技术实现思路
本专利技术人已经发现，在体内表达HLA-E的靶细胞存在下，完全占据淋巴细胞上的NKG2A受体的抗NKG2A抗体的剂量和浓度不会产生NKG2A受体的最大中和。特别地，在表达HLA-E的靶细胞存在下，在NK细胞上完全中和NKG2A受体所需的抗NKG2A抗体的浓度比在使用NKG2A+淋巴细胞的结合测定中观察到完全占据NKG2A受体的浓度高100倍。平行地，据观察抗NKG2A的抗肿瘤效应作为HLA-E在肿瘤细胞上的更高表达的函数而增加。如本文所示，NKG2A+NK和CD8+T淋巴细胞不仅存在于循环中而且存在于肿瘤环境内，并且与肿瘤引流淋巴结节点和脾中的CD8+T细胞相比，NKG2A+CD8T细胞可以进一步在肿瘤浸润亚群中以显著增加的频率存在。因此，本专利技术的治疗方案另外提供了通过使用抗NKG2A抗体调节肿瘤环境内的淋巴细胞来治疗实体瘤的有利方法。在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体中的疾病(例如癌症、实体瘤、血液肿瘤)的方法，该方法包括向患有疾病(例如癌症、实体瘤)的个体给予中和人NKG2A多肽的抑制活性的抗体，其中该抗NKG2A抗体以有效实现对应于NKG2A+NK细胞应答的至少EC50、任选地EC100的抗NKG2A抗体的血液(血清)浓度的量给予。在一个实施例中，该量有效实现对应于NKG2A+NK细胞应答的至少EC50、任选地EC100的抗NKG2A抗体的血管外组织(例如肿瘤组织)中的浓度。在一个实施例中，使用表达NKG2A的NK细胞针对表达HLA-E的靶细胞的细胞毒性活性的测定来评估NKG2A+NK细胞应答。在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体中的疾病(例如癌症、实体瘤、血液肿瘤)的方法，该方法包括向患有疾病(例如癌症、实体瘤)的个体给予中和人NKG2A多肽的抑制活性的抗体，其中该抗NKG2A抗体以有效实现(和/或维持指定的时间段或在两次连续给予之间)至少10μg/ml(或任选地至少20、30、40、50、80或100μg/mL)的抗NKG2A抗体的血液(血清)浓度的量给予。因此，在一个实施例中，提供了用于治疗或预防个体中的疾病(例如癌症、实体瘤、血液肿瘤)的方法，该方法包括向个体给予结合NKG2A并且中和人NKG2A多肽的抑制性活性持续至少一个给予周期的抗体，该给予周期包含该抗NKG2A抗体的至少第一次和第二次(以及任选地第三次、第四次、第五次、第六次、第七次和/或第八次或另外的)给予，其中该抗NKG2A抗体以有效实现抗NKG2A抗体的血液浓度和/或维持抗NKG2A抗体在两次连续(例如所述第一次和第二次，以及任选地另外的)给予之间的抗NKG2A抗体的血液浓度的量给予，该浓度为实质上完全(例如，90％、95％)占据(饱和)NKG2A+细胞表面上的NKG2A受体所需的最小浓度(例如，如通过在PBMC中在表达NKG2A的细胞上滴定抗NKG2A抗体来评估)的至少10倍(例如，10-20倍、10-50本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结合并且中和NKG2A的抑制活性的抗体，用于治疗个体中的疾病，该治疗包括向该个体给予该抗体持续至少一个给予周期，在该给予周期中，抗NKG2A抗体给予至少两次，并且以有效实现和/或维持抗NKG2A抗体的两次连续给予之间至少10μg/ml的抗NKG2A抗体的血液浓度的量给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.16 US 62/050,948;2014.10.23 US 62/067,642;1.一种结合并且中和NKG2A的抑制活性的抗体，用于治疗个体中的疾病，该治疗包括向该个体给予该抗体持续至少一个给予周期，在该给予周期中，抗NKG2A抗体给予至少两次，并且以有效实现和/或维持抗NKG2A抗体的两次连续给予之间至少10μg/ml的抗NKG2A抗体的血液浓度的量给予。2.如权利要求1所述的抗体，其中该抗NKG2A抗体给予至少两次，并且以在整个给予周期内有效维持至少10μg/ml的抗NKG2A抗体的持续的血液浓度的量给予。3.如权利要求1或2中任一项所述的抗体，其中给予该抗体以在整个给予周期内维持至少10μg/ml、任选地在10-100、10-80或10-50μg/ml之间的抗NKG2A抗体的持续的血液浓度。4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体，其中给予该抗体以在给予后达到至少40μg/ml、50μg/ml或100μg/ml的抗NKG2A抗体的峰值血液浓度。5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体，其中该抗体以在抗NKG2A抗体的给予后有效提供至少约40μg/ml、50μg/ml或100μg/ml的抗NKG2A抗体的持续(最小)血液浓度持续至少一周、任选地两周的量给予。6.如权利要求1-5中任一项所述的抗体，其中给予该抗体以在抗NKG2A抗体的两次连续给予之间维持至少约100μg/ml的抗NKG2A抗体的持续(最小)血液浓度。7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体，其中给予该抗体以在抗NKG2A抗体的连续两次给予之间、任选地在整个给予周期内维持至少100μg/ml、任选地在100-200μg/ml之间的抗NKG2A抗体的持续的血液浓度。8.如上述权利要求中任一项所述的抗体，其中该抗体以在抗NKG2A抗体的两次连续给予之间有效维持至少40μg/ml的抗NKG2A抗体的持续的血液浓度的量给予。9.如上述权利要求中任一项所述的抗体，其中该抗体每月2次地给予。10.如上述权利要求中任一项所述的抗体，其中该抗体静脉内每月两次地给予，并且在给予的抗NKG2A抗体的至少两次连续给予之间至少10μg/ml的抗NKG2A抗体的量在2-10mg/kg之间、任选地2-6mg/kg、任选地2-8mg/kg或任选地2-4mg/kg体重。11.如上述权利要求中任一项所述的抗体，其中该抗体静脉内每月两次地给予，并且在给予的抗NKG2A抗体的至少两次连续给予之间至少100μg/ml的抗NKG2A抗体的量在4-10mg/kg之间、任选地4-6mg/kg、任选地4-8mg/kg、任选地约4mg/kg、任选地约6mg/kg、任选地约8mg/kg、或任选地约10mg/kg体重。12.如上述权利要求中任一项所述的抗体，其中该治疗包括负荷期，接着是维持期，在该负荷期中该抗体以有效维持至少100μg/ml的血液浓度的初始剂量给予至少一次直到抗NKG2A抗体的下一次连续给予，在该维持期中该抗体以第二剂量给予至少两次，并且以在抗NKG2A抗体的连续给予之间有效维持至少100μg/ml的抗NKG2A抗体的持续的血液浓度的频率给予。13.如权利要求12所述的抗体，其中该抗体静脉内给予，并且其中该负荷期包括以在8-10mg/kg之间、任选地约10mg/kg的剂量给予该抗体一次，并且该维持期包括以约2周的间隔、以在2-6mg/kg之间、任选地在2-5mg/kg之间、任选地在2-4mg/kg之间、任选地约2mg/kg、任选地约3mg/kg、任选地约4mg/kg或任选地约6mg/kg体重的剂量给予该抗体至少两次。14.一种结合并且中和NKG2A的抑制活性的抗体，用于治疗个体，该治疗包括向该个体给予该抗体持续至少一个给予周期，在该给予周期中抗NKG2A抗体以4-10mg/kg之间、任选地4-6mg/kg、任选地4-8mg/kg、任选地约4mg/kg、任选地约6mg/kg、任选地约8mg/kg、或任选地约10mg/kg体重的剂量给予。15.一种结合并且中和NKG2A的抑制活性的抗体，用于治疗个体，该治疗包括向该个体给予该抗体持续至少一个给予周期，其中方法包括：a.一个负荷期，其中该抗体以在8-10mg/kg之间、任选地约10mg/kg的初始剂量静脉内给予至少一次，以及，b.一个维持期，其中该抗体以在2-6mg/kg之间、任选地在2-5mg/kg之间、任选地在2-4mg/kg之间、任选地约2mg/kg、任选地约3mg/kg、任选地约4mg/kg、或任选地约6mg/kg体重的剂量静脉内每两周给予至少两次，任选地其中在维持期内的第一次给予发生在初始剂量后不超过两周内。16.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕斯卡莱·安德烈，马蒂厄·布莱里，卡里纳·帕蒂雷尔，卡洛琳·苏拉，尼古拉·沃特曼，
申请(专利权)人：依奈特制药公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR