用免疫调节化合物与抗体组合治疗多发性骨髓瘤的方法技术

公开了治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法。具体方法包括向接受了自体干细胞移植的患者施用免疫调节化合物，例如来那度胺或泊马度胺，以及抗CS1抗体，例如埃罗妥珠单抗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用免疫调节化合物与抗体组合治疗多发性骨髓瘤的方法1.专利
本专利技术涉及通过施用一种或多种免疫调节化合物组合一种或多种抗体来治疗、预防和/或管理多发性骨髓瘤的方法。确切地说，本专利技术涉及用免疫调节化合物来那度胺(lenalidomide)组合抗CS1抗体如埃罗妥珠单抗(elotuzumab)治疗接受了自体干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法。本专利技术还涉及药物组合物及给药方案。2.专利技术背景2.1.癌症的病理学癌症主要有以下特征：来源于给定正常组织的异常细胞的数量增加、这些异常细胞侵袭邻近组织，或者恶性细胞淋巴或血源性扩散至局部淋巴结及远端部位(转移)。临床数据和分子生物学研究表明，癌症是一个多步骤过程，以微小的肿瘤发生前改变起始，在某些条件下可能发展成肿瘤。肿瘤性病变可以无性发展并且侵袭、生长、转移及异质的能力逐渐增加，尤其是在肿瘤细胞逃脱宿主的免疫监督的情况下。Roitt,I.,Brostoff,J及Kale,D.,Immunology,17.1-17.12(第3版,Mosby,St.Louis,Mo.,1993)。医学文献中详细描述了众多的癌症。实例包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳癌、脑癌及肠癌。随着一般人群年龄增长，新癌症的出现以及易感人群(例如感染AIDS或过度暴露于日光的人群)的增多，癌症的发病率持续攀升。因此，迫切需要能够用于治疗癌症患者的新方法和新组合物。许多类型的癌症与新血管的形成关联，这一过程称为血管生成。肿瘤诱发的血管生成所涉及的机制中有若干种已经得到阐明。这些机制中的最直接的机制是肿瘤细胞中具有血管生成特性的细胞因子的分泌。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(a,b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)及TNF-α。或者，肿瘤细胞可以通过产生蛋白酶，随后分解储存一些细胞因子(例如b-FGF)的细胞外基质来释放血管生成肽。还可以通过募集炎症性细胞(特别是巨噬细胞)，随后这些细胞释放血管生成细胞因子(例如TNF-α、bFGF)，间接地诱导血管生成。多种其它疾病和病症也与非所需的血管生成关联，或以非所需的血管生成为特征。举例来说，众多疾病和医学病况，包括但不限于，眼新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、虹膜红变(房角血管新生)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症性疾病、过敏性疾病、纤维化、关节炎及自体免疫疾病中牵涉到血管生成增加或不受调控。此类疾病和病况的实例包括但不限于：糖尿病性视网膜病变；早产儿视网膜病变；角膜移植物排斥反应；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织形成及增生性玻璃体视网膜病变。因此，可以控制和/或抑制非所需血管生成或者抑制包括TNF-α在内的某些细胞因子的产生的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病况。多发性骨髓瘤是骨髓中浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并且在免疫功能中起到关键作用。然而，这些细胞不受控制地生长导致骨痛和骨折、贫血、感染及其它并发症。多发性骨髓瘤是第二大最常见血液恶性疾病，不过多发性骨髓瘤的确切成因尚未可知。多发性骨髓瘤使血液、尿液及器官中蛋白质，包括但不限于M蛋白以及其它免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白的含量升高。M蛋白，单克隆蛋白质的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的一种特别异常的蛋白质，而且可以见于几乎所有多发性骨髓瘤患者的血液和尿液中。多发性骨髓瘤在临床上最突出的症状是骨骼症状，包括骨痛。恶性浆细胞释放破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6及TNF)，使钙从骨骼溶出，引起溶骨性病变；血钙过多是另一症状。破骨细胞刺激因子，又称细胞因子，可以防止细胞凋亡，或骨髓瘤细胞死亡。百分之五十的患者在诊断时可通过放射线检测到骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其它常见临床症状包括多神经病、贫血、粘滞性过高、感染及肾功能不全。众所周知，骨髓基质细胞支持多发性骨髓瘤疾病的进展及对化学疗法的抗性。破坏多发性骨髓瘤细胞与基质细胞之间的相互作用是多发性骨髓瘤化学疗法的另一目标。在过去十年里，新颖治疗剂，特别是免疫调节药物，如来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)，使多发性骨髓瘤患者的反应率明显增加并延长无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。然而，在许多的多发性骨髓瘤患者中存在长期低于骨髓(BM)形态学、蛋白质免疫固定电泳及轻链定量的灵敏度的残留疾病水平，即使是在这些患者实现完全反应(CR)之后也是如此，并且最终将引起疾病的复发。骨髓瘤的微小残留疾病(minimalresidualdisease，MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因素并且被视为改善对有效治疗的鉴别的代用试验终点，尤其是对于一线试验来说，这些试验现需要5到10年的随访来鉴别存活期差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留疾病(MRD)在预测PFS和OS以及作出治疗决定方面提供了预后意义。骨髓瘤的微小残留疾病(MRD)的检测可以在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，有10-4个或更少细胞被视为MRD阴性，并且有10-4个或更多细胞呈MRD阳性。10-4的MRD阈值最初是基于技术能力，但现在可通过流式细胞术进行定量MRD检测达到10-5，并且通过高通量测序达到10-6。Rawstron等人,Blood.2015；125(12):1932-1935(2015)。测量MRD的方法包括聚合酶链反应(PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。有关MRD的分析法，例如基于克隆型特征测量的分析也描述于颁予Faham等人的美国专利号8,628,927中，该案以引用的方式并入本文中。2.2.治疗癌症的方法当前的癌症疗法可能涉及手术、化学疗法、激素疗法和/或放射治疗以根除患者体内的肿瘤细胞(参见例如，Stockdale,1998,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第IV节)。目前，癌症疗法还可以涉及生物疗法或免疫疗法。所有这些方法对于患者来说都存在明显缺点。举例来说，手术可能因患者的健康问题而无法实施，或可能无法被患者接受。另外，手术可能无法完全去除肿瘤组织。放射疗法只有在肿瘤组织对于放射展现的敏感性高于正常组织时有效。放射疗法通常还会引起严重副作用。激素疗法很少作为单一药剂给与。尽管激素疗法会有效，但其通常用于在其它治疗去除了大多数癌细胞之后防止或延迟癌症复发。生物疗法和免疫疗法的数量有限并且可能产生副作用，如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧、发冷及疲劳)、消化道问题或过敏反应。就化学疗法来说，有多种化学治疗剂可用于治疗癌症。大多数癌症化学治疗剂通过抑制DNA合成直接起作用，或通过抑制三磷酸脱氧核糖核苷酸前体的生物合成以防止DNA复制和伴随的细胞分裂来间接起作用。Gilman等人,GoodmanandGilman’s:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,第十版(McGrawHill,NewYork)。尽管有多种化学治疗剂可用，但化学疗法具有许多缺点。Stockdale,Medicine,第3卷,Rubenstein和Federman编辑,第12章,第10节,1998。几乎所有的化学治疗剂都是有毒的，而且化学疗法引起显著并且通常危险的副本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有多发性骨髓瘤并且接受了干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：a.确定所述患者在所述干细胞移植后的微小残留病(MRD)状态；及b.如果所述患者呈MRD阳性，则向所述患者每天施用约1至约50mg具有下式的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.22 US 62/040,9181.一种治疗患有多发性骨髓瘤并且接受了干细胞移植的患者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：a.确定所述患者在所述干细胞移植后的微小残留病(MRD)状态；及b.如果所述患者呈MRD阳性，则向所述患者每天施用约1至约50mg具有下式的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，并组合施用治疗有效量的抗CS1抗体；如果所述患者呈MRD阴性，则向所述患者每天施用约1至约50mg所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在所述干细胞移植之前接受了用所述化合物、蛋白酶体抑制剂或其组合进行的诱导疗法。3.如权利要求1所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是复发性、难治性或复发难治性多发性骨髓瘤。4.如权利要求1所述的方法，其中所述方法包括周期性施用所述化合物。5.如权利要求4所述的方法，其中在28天周期内，施用所述化合物21天，随后停药七天。6.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg。7.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约25mg。8.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约10mg。9.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物的施用量是每天约5mg。10.如权利要求6所述的方法，其中所述化合物是按约25mg量以胶囊形式施用。11.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物口服施用。12.如权利要求11所述的方法，其中所述化合物以胶囊或片剂形式施用。13.如权利要求12所述的方法，其中所述胶囊包含所述化合物、无水乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。14.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是按2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg的量以胶囊形式施用。15.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约10mg量以胶囊形式施用。16.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约5mg量以胶囊形式施用。17.如权利要求14所述的方法，其中所述化合物是按约2.5mg量以胶囊形式施用。18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗CS1抗体是单克隆抗体。19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗CS1抗体是埃罗妥珠单抗。20.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体每周或隔周以约1至约1000mg量静脉内施用。21.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体的施用量是约10mg/kg。22.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体每周或隔周施用。23.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体是在28天周期的第1天、第8天、第15天及第22天施用。24.如权利要求18所述的方法，其中所述抗体是在28天周期的第1天和第15天施用。25.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是并且不是药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。26.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐。27.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物是药学上可接受的溶剂化物。28.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶体抑制剂是硼替佐米或卡非佐米。29.如权利要求28所述的方法，其中所述患者接受了用来那度胺组合硼替佐米或卡非佐米进行的诱导疗法。30.如权利要求28所述的方法，其中所述患者接受了...

【专利技术属性】
技术研发人员：安詹·沙库塔，穆罕默德·侯赛因，克里斯蒂安·雅克，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：美国,US