一种对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测的方法，首先，根据多发性骨髓瘤骨病相关的各种实验结果，并分析不同实验结果之间的潜在关联，构建关于多发性骨髓瘤骨病形成机理的原理框图；其次，建立能够准确模拟多发性骨髓瘤骨病形成机理框图中各个因素间相互作用的数学模型，模拟多发性骨髓瘤骨病的形成过程；最后，扩展数学模型，使其能够描述治疗方法的作用机制，对该治疗方法进行模拟评测。该方法能够降低疗法测试成本、缩短疗法研发周期，能够更加完善地模拟多发性骨髓瘤骨病形成过程，有助于以及开展某些由于可能危害人体健康而难以在人体内进行的医学实验，进而为找到完全治愈多发性骨髓瘤骨病的方法奠定基础。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】一种，首先，根据多发性骨髓瘤骨病相关的各种实验结果，并分析不同实验结果之间的潜在关联，构建关于多发性骨髓瘤骨病形成机理的原理框图；其次，建立能够准确模拟多发性骨髓瘤骨病形成机理框图中各个因素间相互作用的数学模型，模拟多发性骨髓瘤骨病的形成过程；最后，扩展数学模型，使其能够描述治疗方法的作用机制，对该治疗方法进行模拟评测。该方法能够降低疗法测试成本、缩短疗法研发周期，能够更加完善地模拟多发性骨髓瘤骨病形成过程，有助于以及开展某些由于可能危害人体健康而难以在人体内进行的医学实验，进而为找到完全治愈多发性骨髓瘤骨病的方法奠定基础。【专利说明】
本专利技术涉及一种用于多发性骨髓瘤骨病治疗方法疗效评估的模拟评测方法，属于生物医学工程中生物医学系统建模及仿真
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技术介绍
多发性骨髓瘤是最常见的血液恶性肿瘤之一，占所有血液系统恶性肿瘤发病率的10%。多发性骨髓瘤骨病作为多发性骨髓瘤最常见的并发症，是造成患者死亡的重要原因。据不完全统计，多发性骨髓瘤骨病患者在确诊后的平均生存期仅为50至55个月。多发性骨髓瘤骨病目前仍属于无法治愈的疾病，现有治疗方法，包括双磷酸盐疗法、蛋白酶体抑制等，仅能缓解病情、延长患者的生存期，无法使其完全治愈。新型疗法的开发往往需要进行疗效的评测，当前疗效评测大多是通过生物实验和临床分析的方法实现，这不仅需要耗费大量的时间和金钱成本，还具有一定的局限性，比如在临床测试中参与者的安全是首要考虑的因素，这在某种程度上也限制了一些潜在治疗方案的尝试；孤立的生物实验往往只能分析疗法的局部作用，难以对全局的影响作出评估。因此非常有必要找到一种特定的方法来更加有效的评测多发性骨髓瘤骨病治疗方法。由于其高发病率、致死率，以及现阶段的不可治愈性，多发性骨髓瘤骨病一直是国内外学者研究的热点问题。国际权威医学期刊《Seminars in Hematology》(血液学研究)在2009年46卷2期出版特刊，专门介绍在多发性骨髓瘤骨病研究方面取得的进展。国际骨研究领域权威期刊《Bone》(骨)在2011年48卷5期出版特刊，系统总结了近年来在多发性骨髓瘤和其它转移性骨癌方面取得的研究成果，并进一步指出了仍需解决的问题。在2012年12月8日美国亚特兰大举行的第54届血液学协会年会上，多发性骨髓瘤也是重点讨论的热点问题。目前在多发性骨髓瘤骨病研究方面已经取得了阶段性的成果，提出了一些能够缓解患者病情、提高其生存质量，以及延长其生存期的治疗方案。在2010年《Seminars inOncology》(肿瘤学研究)37 (2):30-40 页发表的《Antitumor effects and anticancerappliations of bisphosphonates))(双磷酸盐的抗肿瘤和抗癌应用)和2011年《Osteoporosis Review》(骨质疏松评论)193):9_12 页发表的《Bisphosphonates andcancer:current controversies》(双磷酸盐和癌症:目前的争议)详细阐述了“双磷酸盐”在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用。在2010年的《Leuk Lymphoma》(白血病淋巴瘤)51(2):213-220 页发表的《Osteoblastogenesis and tumor growth in myeloma》(成骨细胞形成和骨髓瘤的肿瘤生长)和2011年的《Bone》(骨)48(1) =135-140页上发表的《Osteoblastfunction in myeloma》(成骨细胞功能在骨髓瘤中的作用)分别阐述了成骨细胞抑制在多发性骨髓瘤骨病形成中的作用，并指出了 Botezomib (硼替佐米联合地塞米松)在多发性骨髓瘤骨病治疗中的作用。2011年((Bone))(骨)48 (I): 129-134页上发表的((TGF- β relatedmechanisms of bone destruction in multiple myeloma))(在多发性骨髓瘤中与骨质流失相关的转化生长因子β机制)提出TGF-β (抑制转化生长因子β)有可能成为治疗多发性骨髓瘤骨病的潜在方法，但是该文章也同时指出该治疗方案仍存在争议，其有效性还有待进一步的验证。另一方面，美国洛斯阿拉莫斯国家实验室的Pedro Miramontes在1992年首次提出了 “in silico”(基于计算机仿真进行的生物实验)的概念，以区别于传统的生物实验“in vivo”(在生物体内进行的生物实验)和“in vitro”(在生物体外或试管中进行的生物实验)。自此之后，随着计算机技术的发展，数学建模作为一种实现“in silico”的重要工具，正在被越来越多地应用于分析传统生物实验的结果，模拟生物医学系统，并取得了一系列令人鼓舞的成果。在2000年《Bulletin of MathematicalBiology》(数学生物学期刊)62:163-188 页上发表的《Parathyroid hormone temporal effects onbone formation and resorption))(甲状旁腺激素对骨重建和骨吸收在时间上的影响)第一次利用数学模型模拟“骨重建”过程中“破骨细胞”与“成骨细胞”数量随时间的变化，并解释了甲状旁腺激素对上述两种细胞的不同作用。在2003年《Biosystem》(生物系统)70:55-72 页上发表的《Modeling of bone formation and resorption mediatedby parathyroid hormone:response to estrogen/PTH therapy〉〉(甲状旁腺激素对新骨形成和骨重吸收的调节作用的建模:甲状旁腺激素疗法的影响)分析了甲状旁腺激素对“新骨形成”和“骨重吸收”的影响和分析激素替代疗法的疗效。在2003年《Bone》(骨)33:206-215 页上发表的《Mathematical model predicts a critical role forosteoclast autocrine regulation in the control of bone remodeling))(数学模型预测破骨细胞自分泌调节在骨重建控制中的作用)首次利用数学模型仿真在单个多细胞基本单元(basic multicellular unit)内“破骨细胞”与“成骨细胞”之间的相互作用在骨重建过程中的作用。在2004年《Journal of Theoretical Biology》(理论生物学杂志)229:293-309 页上发表的《Modeling the interactions between osteoblast andosteoclast activities in bone remodeling》(成骨细胞与破骨细胞活动间相互作用在骨重建过程中作用的数学建模)模拟了甲状旁腺激素和RANKL(破骨细胞分化因子)对“成骨细胞”和“破骨细胞”数量的影响。在2011年《Bone》(骨)48:918-926页上发表的((Spatio-temporal struc本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种对多发性骨髓瘤骨病治疗方法的疗效进行模拟评测的方法，其特征是，包括以下步骤：(1)构建多发性骨髓瘤骨病形成机理的原理框图：该原理框图由A和B两部分组成，A部分描述多发性骨髓瘤细胞增殖与“破骨细胞”活动增强之间的恶性循环；多发性骨髓瘤细胞侵入骨髓微环境后能够粘附到骨髓基质细胞之上，造成“破骨细胞”激活因子IL‑6分泌的增加，促进RANKL水平的上升，同时多发性骨髓瘤细胞又会抑制OPG的分泌，从而造成RANKL/OPG比值的上升，RANKL/OPG比值的增加会促进“破骨细胞”的生成，增加“骨重建”过程中的“骨重吸收”，另一方面，IL‑6又能够促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，而“骨重吸收”过程中释放的TGF‑β和骨髓基质细胞与多发性骨髓瘤细胞的粘附都会增加IL‑6的分泌，进而促进多发性骨髓瘤细胞的增殖；B部分描述多发性骨髓瘤细胞增殖与“成骨细胞”活动减弱之间的恶性循环；多发性骨髓瘤细胞分泌的可溶性因子和多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞间的粘附不仅会抑制间充质祖细胞向成熟“成骨细胞”的分化，还能够促进“成骨细胞”的凋亡，进而抑制“成骨细胞”的活动，减少“新骨形成”；另一方面间充质祖细胞向“成骨细胞”分化的抑制又会促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，因为成熟的“成骨细胞”分泌的SLRPs会加速多发性骨髓瘤细胞的凋亡，而未成熟的“成骨细胞”分泌的IL‑6能够促进多发性骨髓瘤细胞的增殖，减缓多发性骨髓瘤细胞的凋亡；A和B两部分也有交叉的内容：RANKL主要来源于未成熟的“成骨细胞”，而OPG主要来源于成熟的“成骨细胞”，因此间充质祖细胞向“成骨细胞”分化的抑制能够提高RANKL/OPG比值，增加“骨重吸收”；另外“骨重吸收”过程中释放的TGF‑β会抑制“成骨细胞”先体向成熟“成骨细胞”的分化；(2)建立模拟多发性骨髓瘤骨病形成的数学模型：利用“Hill”函数定量描述受体和配体的结合在不同生理过程中的作用，“Hill”函数是一个S形的单调递增或递减函数，通常表示为其中：·molecule表示某一细胞活动中对应的配体；·act\res表示受体和配体的结合对细胞活动的促进或者抑制作用；·cell表示受体涉及的细胞；“Hill”函数的具体定义如下：f(X)=πact=β(X)nk1+(L)n]]>f(X)=πrep=β1+(Xk2)n]]>上述公式分别定义了因素X对应的配体和受体的结合在相应生理过程中的促进和抑制作用，其中：·X代表配体的浓度·k1、k2分别代表相应的促进和抑制因子；·β代表配体X浓度的最大值；·n代表“Hill”函数因子，取值为1；基于“Hill”描述细胞的各种活动，构建五个非线性微分方程，分别表示非定向祖细胞OBu、“成骨细胞”先体OBp、“成骨细胞”OBa、“破骨细胞”OCa、多发性骨髓瘤细胞MM，以及骨量BV随时间的变化，具体定义如下：dOBpdt=DOBu·πact,OBuTGFβ·OBu-DOBp·πrep,OBpTCFβ·πrep,OBpVCAM1·OBp]]>dOBadt=DOBp·πrep,OBpTGFβ··πrep,OBpVCVM1·OBp-AOBa·πact,OBaVCAM1·OBa]]>dOCadt=DOCp·πact,OCpRANKL·OCp-πact,OCaTGFβ·AOCa·OCa]]>dMMdt=DMM·πact,MMIL6·πact,MMVCAM1·MM·(1-MMMMmax)-AMM·πrep,MMSLRPs·MM]]>dBVdt=-Kres·OCa+Kform·OBa]]>其中，OBu，OBp，OBa，OCp，OCa，MM，BV分别表示非定向祖细胞、“成骨细胞”先体、“成骨细胞”、“破骨细胞”先体、“破骨细胞”、多发性骨髓瘤细胞、骨骼的数量；分别表示“成骨细胞”先体数量、“成骨细胞”数量、“破骨细胞”数量、多发性骨髓瘤细胞数量，以及骨量随时间的变化率；DMM分别表示非定向祖细胞、“成骨细胞”先体、“破骨细胞”先体、多发性骨髓瘤细胞的产生率；AMM分别表示“成骨细胞”、“破骨细胞”、多发性骨髓瘤细胞的凋亡率；MMmax表...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姬冰，杨青，马昕，李贻斌，韩冀皖，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37
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