用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物技术

本发明专利技术公开了治疗、预防和/或控制癌症以及与不希望的血管生成相关的、或以之为特征的疾病和病症的方法。特定的方法包括将免疫调节性化合物单独或与第二活性成分相联合给予。本发明专利技术进一步的涉及减轻或避免与化疗、放疗、激素疗法、生物学疗法或免疫疗法相关的副作用的方法，该方法包括给予免疫调节性化合物。本发明专利技术通式也公开了适用于本发明专利技术方法的药物组合物、单个单位剂型以及试剂盒。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/US2003/015470，国际申请日为2003年5月16日，进入中国国家阶段的申请号为03816899.5，名称为“使用免疫调节性化合物用于治疗和控制癌症和其它疾病的方法及组合物”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求享受分别于2002年5月17日提交的美国临时申请60/380,842和2002年11月6日提交的美国临时申请60/424,600的权利，这些申请的整体在此文中引入作为参考。1.专利
本专利技术涉及通过单独、或与其它治疗剂联合给予一种或多种免疫调节性化合物以治疗、预防和/或控制特定的癌症、以及其它疾病包括，但不限于那些与不希望的血管生成相关的或以其为特征的疾病的方法。特别的，本专利技术包括药物和其它疗法(例如放射以治疗这些特定的癌症，应包括那些对常规疗法有抗性的癌症)的特定联合、或“鸡尾酒疗法”的应用。本专利技术还涉及药物组合物和给药方案。2.专利技术背景2.1癌症和其它疾病的病理学癌症疾病的基本特征是来源于给定正常组织的异常细胞在数量上发生增长、邻近组织被这些异常细胞侵入、恶性细胞的淋巴性或血生性扩散到局部淋巴结和远处位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示，癌症是一种多级进程的疾病，其一开始是在某些形成瘤的条件下发生微小的肿瘤前变化。肿瘤性损伤可以无性系地演化，也可以在其侵入、生长、转移和异种性的能力上发展增强，尤其是在肿瘤细胞脱离了宿主免疫监督的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(3rded.，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。在医学文献中详细记载了大量的各种癌症。癌症的例子可包括肺癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌和肠癌。由于总体上人口老化、新癌症产生的增加以及易患病人口(例如，感染了AIDS和过度暴露于阳光下的人群)的增加，导致癌症的发病率持续攀升。因此，对可用于治疗癌症患者的新方法和组合物存在着巨大的需求。许多类型的癌症与新生血管形成，一种称之为血管生成的过程有关。某些涉及到肿瘤-诱导的血管生成的机理已经被阐明。这些机理最直接的原因是具有血管原性质的细胞因子由肿瘤细胞的分泌。这些细胞因子的例子包括酸性和碱性的成纤细胞生长因子(a、b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)、以及TNF-α。另外的，肿瘤细胞还可通过产生蛋白酶然后接着储存着某些细胞因子(例如，b-FGF)的细胞外基质破裂而释放出血管生成性肽。血管生成也可通过补充炎症细胞(特别是巨噬细胞)然后它们释放出血管原细胞因子(例如，TNF-α、bFGF)的过程而直接诱导。各种其它疾病和障碍也与人们所不希望的血管生成有关、或者以之为特征。例如，血管生成加强或不规则涉及到许多疾病和病况，这些疾病包括，但不限于眼部新生血管性疾病、脉络膜新生血管性疾病、视网膜新生血管性疾病、潮红(角新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎性疾病、变应性疾病、以及自身免疫性疾病。这些疾病的例子和病况包括，但不限于：糖尿病性视网膜病；早产儿视网膜病；角膜移植排斥；新生血管性青光眼；晶状体后纤维组织增生；以及增殖性玻璃体视网膜病变。相应的，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治疗和预防各种疾病和病况。2.2治疗癌症的方法现行癌症疗法可涉及到手术、化疗、激素疗法和/或放射治疗以消灭患者中的癌细胞(参见，例如，Stockdale，1998，Medicine，vol.3，Rubenstein和Federman，eds.，第12章，第IV节)。最近，癌症疗法也涉及了生物学疗法或免疫疗法。所有这些方法对患者而言都具有显著的缺点。对手术而言，例如，由于患者的健康状况，手术可能无法施行，或者可能对患者来说是不可接受的。此外，手术可能不能完全除去肿瘤组织。放射疗法只有在肿瘤组织比正常组织具有更高的放射敏感性时才是有效的。放射疗法也经常有可能引起严重的副作用。激素疗法几乎不以单一试剂的形式给予。尽管激素疗法是有效的，但是它通常用在其它治疗已经除去了大多数癌细胞以后，用于预防或延缓癌症的复发。生物学疗法和免疫疗法在数量上受限制，并且可能会引起副作用，诸如皮疹或肿胀、流感-样症状，包括发烧、寒战和疲劳、消化道问题或变应性反应。就化疗而言，有很多化疗试剂可用于治疗癌症。大部分的癌症化疗是通过抑制脱氧核糖核苷三磷酸酯前体的生物合成，以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而直接或间接抑制DNA合成来起作用的。Gilman等，Goodman和Gilman′s：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版(McGrawHill，NewYork)。尽管有大量的化疗试剂存在，化疗还是具有很多缺点。Stockdale，Medicine，第3卷，RubensteinandFederman，eds.，第12章，第10节，1998。几乎所有的化疗试剂都是有毒的，并且化疗可导致显著的且通常是危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制和免疫抑制。此外，即使给予化疗试剂的联合体，很多肿瘤细胞对于化疗试剂都具有耐药性，或者能产生耐药性。事实上，对于治疗方案中特定化疗试剂具有耐药性的细胞通常被证明对于其它药物也是具有耐药性的，即便这些试剂和特定疗法中使用的药物是通过不同机理起作用的。这种现象被称为多效药物或多药耐药性。由于耐药性的存在，很多癌症被证实对与标准化疗治疗方案具有抵抗力。其它与不希望的血管生成相关、或以之为特征的疾病也同样难以治疗。然而，某些化合物诸如鱼精蛋白、肝磷脂和甾族化合物被提议可用于治疗某些特定的疾病。Taylor等，Nature297：307(1982)；Folkman等，Science221：719(1983)；以及美国专利5,001,116和4,994,443。沙利度胺及其某些衍生物被提议可用于治疗这些疾病和病况。授予D′Amato的美国专利5,593,990、5,629,327、5,712,291、6,071,948和6,114,355。现在，人们对在减少或避免常规疗法的毒性和/或副作用的同时能安全和有效的治疗、预防和控制癌症和其它疾病和病况，尤其是用于对标准疗法诸如手术、放射疗法、化疗和激素疗法具有抵抗力的疾病和病况的方法具有很强烈的需求。2.3IMIDsTM人们开展了很多以提供可安全和有效用于治疗与TNF-α异常增生相关的疾病的化合物为目的的试验。参见，例如，Marriott，J.B.，等，ExpertOpin.Biol.Ther.1(4)：1-8(2001)；G.W.Muller，等，JournalofMedicinalChemistry39(17)：3238-3240(1996)；和G.W.Muller，等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters8：2669-2674(1998)。某些研究聚焦在根据有效抑制LPS刺激的PBMC产生TNF-α的能力而选择的一组化合物上。L.G.Corral，等，Ann.Rheum.Dis.58：(SupplI)1107-1113(1999)。这些被称作I本文档来自技高网...

【技术保护点】
约1mg至约150mg的化合物3?(4?氨基?1?氧代?1，3?二氢?异吲哚?2?基)?哌啶?2，6?二酮，或其可药用的盐、溶剂化物或立体异构体在制备治疗多发性骨髓瘤的药物或试剂盒中的用途。

【技术特征摘要】
2002.05.17 US 60/380,842;2002.11.06 US 60/424,6001.1mg至50mg的化合物3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮，或其可药用的盐或立体异构体在制备治疗患者的多发性骨髓瘤的药物或试剂盒中的用途。2.权利要求1所述的用途，其中该多发性骨髓瘤是郁积型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、顽固性骨髓瘤、复发性骨髓瘤、复发性和顽固性骨髓瘤或复发性和顽固性Dune-SalmonIII期多发性骨髓瘤。3.权利要求1所述的用途，其中该患者以前未接受多发性骨髓瘤治疗。4.权利要求1所述的用途，其中该患者之前接受过至少一种多发性骨髓瘤治疗。5.权利要求1-4任意一项所述的用途，其中该化合物是可药用的立体异构体。6.权利要求5所述的用途，其中该立体异构体是对映体纯的R或S异构体。7.权利要求1-4任意一项所述的用途，其中该化合物是可药用的盐。8.权利要求1-4任意一项所述的用途，其中该化合物以1mg至25mg每天的量施用。9.权利要求1-4任意一项所述的用途，其中该化合物以5mg至25mg每天的量施用。10.权利要求1-4任意一项所述的用途，其中该化合物以5mg、10mg或25mg每天的...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·B·泽尔迪斯，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：