VISTA激动剂和拮抗剂抑制或增强体液免疫的用途制造技术

本发明专利技术涉及单独使用VISTA激动剂或与其他免疫抑制剂，优选地另一种体液免疫抑制剂，诸如iNOS/NO促进剂或一氧化氮或PD‑1或PD‑L1激动剂或CD40拮抗剂相结合来治疗或预防其中体液免疫抑制在治疗上是有益的病症。本发明专利技术还涉及单独使用VISTA拮抗剂或与其他免疫激动剂，优选地另一种体液免疫增强剂，诸如iNOS/NO抑制剂或PD‑1或PD‑L1拮抗剂或抗CTLA‑4抗体或CD40激动剂相结合来治疗或预防其中体液免疫增强在治疗上是有益的病症。另外，本发明专利技术涉及单独使用VISTA拮抗剂或与另一种免疫激动剂，例如iNOS/NO抑制剂或CD40激动剂相结合来促进治疗性和预防性疫苗，例如抗肿瘤和抗病毒疫苗的功效。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】VISTA激动剂和拮抗剂抑制或增强体液免疫的用途相关申请本申请要求2014年6月11日提交的美国临时序列号62/010,736的优先权。该申请以引用方式全文并入本文。专利
本专利技术涉及VISTA调节(抑制)B细胞反应的发现。基于该发现，本专利技术涉及单独使用VISTA激动剂或与其他免疫抑制剂(immunesuppresser)诸如iNOS/NO抑制剂相结合来抑制B细胞反应以及治疗其中降低的B细胞反应在治疗上是有益的病症。另外，本专利技术涉及单独使用或结合使用VISTA拮抗剂来促进B细胞反应以及治疗其中增强的B细胞反应在治疗上是有益的病症。髓源性抑制细胞(MDSC)对T细胞反应的抑制在肿瘤微环境中是明确的。本专利技术人证实了(2013,J.Viral.87:2058-2071)在LP-BM5逆转录病毒感染易感B6小鼠的过程中对单核MDSC的诱导，这导致明显的免疫缺陷。这些MDSC在离体抑制分析中不仅抑制了T细胞反应还抑制了B细胞反应。虽然MDSC对经刺激的T细胞增殖和IFN-γ生成的抑制几乎完全依赖于iNOS/NO，但MDSC对B细胞反应的抑制仅有大约50％依赖于iNOS/NO，如通过使用iNOS抑制剂和iNOS敲除小鼠作为MDSC来源所显示。在这里，我们通过调查VISTA(一种新近描述的负向检查点调节剂)，进一步研究了在B细胞反应的MDSC抑制中的另外抑制机理。使用抗VISTA阻断抗体和LP-BM5感染的VISTA-/-MDSC，B细胞反应的MDSC抑制部分依赖于MDSC表达的VISTA。组合使用阻断iNOS/NO和VISTA两者的试剂导致对B细胞反应的MDSC抑制的相加(如果不是协同)消除。这些结果与MDSC在LP-BM5诱导的免疫缺陷中的作用相符，并在对B细胞反应的MDSC抑制正在进行研究的领域中强调了涉及多样且独特的抑制途径。
技术实现思路
如上所述，本专利技术涉及VISTA调节(抑制)B细胞反应的发现。基于该发现，本专利技术涉及使用VISTA激动剂来抑制B细胞反应以及治疗其中降低的B细胞反应在治疗上是有益的病症。另外，本专利技术涉及使用VISTA拮抗剂来促进B细胞反应以及治疗其中增强的B细胞反应在治疗上是有益的病症。具体地讲，将激动性抗人VISTA抗体或抗体片段或VISTA多肽(例如VISTA融合蛋白)用于治疗其中期望降低B细胞反应的人病症。具体地讲，这在治疗其中疾病病理学中涉及到B细胞反应的自身免疫、过敏或炎性病症时在治疗上可能是期望的。另外，拮抗性抗人VISTA抗体或抗体片段或VISTA多肽(例如VISTA片段和缀合物)可单独使用或与抗原和可能另一种免疫激动剂相结合，以便治疗其中期望增加B细胞反应的人病症。具体地讲，这在治疗癌症、感染性疾病以及在促进疫苗(例如预防性疫苗和治疗性疫苗)在引起对所需抗原(例如肿瘤抗原、自身抗原、或对感染因子或由感染因子感染的细胞特异性的抗原)的保护性B细胞免疫反应的功效时在治疗上可能是期望的。VISTA是免疫球蛋白(Ig)家族配体，命名为T细胞活化的V型结构域免疫球蛋白抑制剂(V-domainImmunoglobulinSuppressorofTcellActivation,VISTA)(GenBank:JN602184)75。VISTA的关键特征包括以下这些。VISTA具有与PD-L1的有限同源性，但因其独特的结构而不属于B7家族。VISTA仅在造血区室(hematopoieticcompartment)内表达，其中在CD11b.sup.高骨髓细胞上的表达水平极高，而在CD4+和CD8+T细胞以及Treg上的表达水平较低。在APC上表达的可溶性VISTA-Ig融合蛋白或VISTA充当通过与PD-1无关的尚未鉴定的受体来抑制CD4+和CD8+T细胞增殖和细胞因子产生的配体。抗VISTAmAb(13F3)通过增强抗肿瘤T细胞反应在多种鼠肿瘤模型中体外逆转VISTA介导的T细胞抑制并抑制肿瘤生长。在肿瘤细胞上的VISTA过表达削弱了接种疫苗的宿主中的保护性抗肿瘤免疫。VISTAKO小鼠产生导致外周耐受损失的炎症表型。参见美国专利No.8,236,304和8,231,872，已公布的国际申请WO/2011/120013和WO/2006/116181，美国已公布的申请No.2008/0287358、2011/0027278和2012/0195894，以及美国临时申请序列No.60/674,567(2005年4月25日提交)、61/663,431(2012年6月22日提交)、序列No.61/663,969(2012年6月25日提交)、61/390,434(2010年10月6日提交)、61/436,379(2011年1月26日提交)和61/449,882(2011年3月7日提交)，这些专利的每一者据此以引用方式全文并入。因此，众所周知的是，VISTA是一种关键性调节T细胞相关免疫反应的免疫检查点蛋白配体。然而，在本专利技术之前，尚不清楚VISTA还调节B细胞反应。髓源性抑制细胞(MDSC)对T细胞反应的抑制在肿瘤微环境中是明确的。然而，它们对B细胞反应的作用远不够清楚。在这里，我们证实了在B细胞反应的MDSC抑制中的另外抑制机理涉及VISTA，一种负向检查点调节剂。使用抗VISTA阻断抗体和LP-BM5感染的VISTA-/-MDSC，B细胞反应的MDSC抑制部分依赖于MDSC表达的VISTA。组合使用阻断iNOS/NO和VISTA两者的试剂导致了对B细胞反应的MDSC抑制的相加(如果不是协同)消除。这些结果表明MDSC在LP-BM5诱导的免疫缺陷中发挥积极作用，并在对B细胞反应的MDSC抑制正在进行研究的领域中强调了涉及多样且独特的抑制途径。本专利技术的示例性实施方案本专利技术提供抑制或逆转有需要的受试者中的VISTA介导的体液免疫抑制的方法，该方法包括例如在包括其中B细胞免疫受到抑制的癌症或感染性疾病病症的受试者中单独或与另一种免疫激动剂相结合施用VISTA拮抗剂。本专利技术还提供促进或增加有需要的受试者中的VISTA介导的体液免疫抑制的方法，该方法包括例如在包括其中疾病病理学中涉及到B细胞或抗体反应的自身免疫、过敏、炎性或感染性病症的受试者中单独或与另一种免疫拮抗剂相结合施用VISTA激动剂。本专利技术还提供抑制有需要的受试者中的B细胞增殖或B细胞反应(包括但不限于抗原特异性抗体反应)的方法，该方法包括施用VISTA激动剂，例如包括其中疾病病理学中涉及到B细胞或抗体反应的自身免疫、过敏、炎性或感染性病症的受试者。本专利技术还提供增加有需要的受试者中的B细胞增殖或B细胞反应(包括但不限于抗原特异性抗体反应)的方法，该方法包括施用VISTA激动剂，例如包括其中B细胞免疫受到抑制的癌症或感染性疾病病症的受试者本专利技术还提供促进针对抗原或治疗性抗体引起的体液免疫反应的方法，该方法包括在包括使用VISTA拮抗剂的治疗性方案中施用此类抗原或抗体，例如，其中抗原是肿瘤抗原、自身抗原、过敏原或感染因子抗原，或抗体是肿瘤抗原、自身抗原、过敏原或感染因子抗原特异性的。本专利技术还提供促进由治疗性或预防性疫苗引起的体液免疫反应的方法，该方法包括在包括使用VISTA拮抗剂的治疗性方案中施用此类疫苗，例如，其中疫苗含有肿瘤抗原、自身抗原、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制或逆转有需要的受试者中的VISTA介导的体液免疫抑制的方法，所述方法包括施用VISTA拮抗剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.11 US 62/010,7361.一种抑制或逆转有需要的受试者中的VISTA介导的体液免疫抑制的方法，所述方法包括施用VISTA拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其用于治疗包括其中B细胞免疫受到抑制的癌症或感染性疾病病症的受试者。3.一种促进或增加有需要的受试者中的VISTA介导的体液免疫抑制的方法，所述方法包括施用VISTA激动剂。4.根据权利要求3所述的方法，其用于治疗包括其中疾病病理学中涉及到B细胞或抗体反应的自身免疫、过敏、炎性或感染性病症的受试者。5.一种抑制有需要的受试者中的B细胞增殖或B细胞反应(包括但不限于抗原特异性抗体反应)的方法，所述方法包括施用VISTA激动剂。6.根据权利要求5所述的方法，其用于治疗包括其中疾病病理学中涉及到B细胞或抗体反应的自身免疫、过敏、炎性或感染性病症的受试者。7.一种增加有需要的受试者中的B细胞增殖或B细胞反应(包括但不限于抗原特异性抗体反应)的方法，所述方法包括施用VISTA拮抗剂。8.根据权利要求7所述的方法，其用于治疗包括其中B细胞免疫受到抑制的癌症或感染性疾病病症的受试者。9.一种促进针对抗原或治疗性抗体引起的体液免疫反应的方法，所述方法包括在包括使用VISTA拮抗剂的治疗性方案中施用此类抗原或抗体。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗原是肿瘤抗原、自身抗原、过敏原或感染因子抗原。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述抗体是肿瘤抗原、自身抗原、过敏原或感染因子抗原特异性的。12.一种促进由治疗性或预防性疫苗引起的体液免疫反应的方法，所述方法包括在包括使用VISTA拮抗剂的治疗性方案中施用此类疫苗。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疫苗含有肿瘤抗原、自身抗原、过敏原或感染因子抗原。14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其还包括施用iNOS/NO抑制剂。15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其还包括施用iNOS/NO促进剂或一氧化氮或包含一氧化氮的化合物。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述iNOS/NO抑制剂是抑制一氧化氮或一氧化氮合成的化合物。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述iNOS/NO抑制剂是促进一氧化氮或一氧化氮合成的化合物。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物是精氨酸衍生物，任选地NG-硝基-L-精氨酸甲酯、NG-乙基-L-精氨酸、N-亚氨乙基-L-精氨酸、L-NG-甲基精氨酸和NG-硝基-L-精氨酸或所述抑制剂是NG-硝基-L-精氨酸甲酯。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述化合物是洛伐他汀、苯乙酸钠盐(NaPA)、FPT抑制剂II、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和cAMP或US6,586,474；6,545,170；6,593,372；6,787,668；6,809,117；6,591,889；7,196,118；7...

【专利技术属性】
技术研发人员：凯西·A·格林，王利，伦道夫·J·诺埃尔，威廉·R·格林，
申请(专利权)人：凯西·A·格林，王利，伦道夫·J·诺埃尔，威廉·R·格林，
类型：发明
国别省市：美国,US