延长体液免疫抑制的方法技术

一种在体内抑制对ＴＤ抗原的体液免疫应答的方法，包括向受试者施用ＴＤ抗原和介导接触依赖辅助作用功能的Ｔｈ细胞上的一种分子的一种拮抗剂。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
免疫系统对外来抗原可产生两种抗原-特异性应答。细胞介导的免疫这一术语通常是指通过T(淋巴)细胞介导的免疫系统的效应功能。而体液免疫这一术语通常指通过B(淋巴)细胞介导的抗原-特异性抗体的产生。长久以来，人们已经评价了抗大多数抗原的体液免疫的形成与发展不仅需要产生抗体的B细胞，而且还涉及辅助性T细胞(本文简称Th)。见Mitchison，Eur.J.Immunol.，118-25(1971)；Clamah and Chaperon，Transplant Rev.，192-119(1969)；Katz et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，702624-2629(1973)；Raff et al.，Nature，2261257-1260(1970)。在对胸腺依赖的(本文简称TD)抗原刺激的应答中，Th细胞可提供某些信号或“辅助”。当某些B细胞的辅助是由Th细胞(如淋巴因子，白介素-4和白介素-5)释放的可溶性分子介导时，B细胞的活化还需要B细胞与Th细胞间的一种接触依赖的相互作用。见Herohata et al.，J.Immunol.，1403736-3744(1988)；Bartlett et al.，J.Immunol.，1431745-1754(1989)。这表明B细胞的活化涉及B细胞和Th细胞表面分子间的一种专一性的相互作用。分离的活化T细胞膜能提供对B细胞活化所必需的辅助功能的观察结果进一步支持上述这样的一种相互作用。见Brian，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，85564-568(1988)Hodgkin et al.，J.Immunol.，1452025-2034(1990)；Noelle et al.，J.Immunol.，1461118-1124(1991)。当与抗体交联时，在诱导B细胞增殖的未成熟和成熟B细胞上已经鉴定了一种细胞表面分子——CD40。见Valle et al.，Eur.J.Immunol.191463-1467(1989)；Gordon et al.，J.Immunol.，1401425-1430(1988)；Gruber et al.，J.Immunol.，1424144-4152(1989)。CD40已被分子克隆并确定特征。见Stamenkovic et al.，EMBO J.，81403-1410(1989)。CD40的一个配基-gp39(包膜蛋白39，又叫CD40配体或CD40L)也已被分子克隆并鉴定特征。见Armitage et al.，Nature，35780-82(1992)；Lederman et al.，J.Exp.Med.，1751091-1101(1992)；Hollenbaugh et al.，EMBO J.114313-4319(1992)。gp39蛋白是在活化的、但非静止的CD4+Th细胞上表达的。见Spriggs et al.，J.Exp.Med.，1761543-1550(1990)；Laneet al.，Eur.J.Immunol.，222573-2578(1992)；Roy et al.，J.Immunol.，1511-14(1993)。用gp39基因转染并在细胞表面表达的gp39蛋白的细胞能触发B细胞的增殖，并与其它的刺激信号一起诱导抗体的产生。Amitage et al.，Nature 35780-82(1992)；Hollenbaugh et al.，EMBO J.，114313-4319(1992)。一方面诱导体液应答是一种重要的宿主防御机制，但在某种情况下抑制一种针对特定抗原的抗体产生是有益的。例如，抑制一种致敏原的体液应答能预防或降低个体的变态反应。此外，当给予一种治疗性抗体时，抑制针对该抗体的体液应答能延长抗体的疗效。专利技术概述抑制体液免疫的一种途径(方法)是抑制B细胞活化。本专利技术是涉及在体内抑制对胸腺依赖性(TD)抗原的体液免疫应答的方法。此方法是通过抑制Th细胞刺激B细胞的能力，从而干扰B细胞的活化和抗体的产生。本专利技术至少部分是基于这样的必要性即随后的B细胞的活化需要Th细胞上的gp39和B细胞上的CD40在体内的相互作用。体内抑制gp39与CD40相互作用有效的gp39拮抗剂与一种TD抗原一起施用受试对象，以抑制对TD抗原的体液免疫。施用的这种gp39拮抗剂可能是一种直接针对gp39抗原的抗体。在一项优选的实施方案中，该gp39拮抗剂是一种单克隆抗体，如一种抗人gp39抗体或抗小鼠gp39抗体(即MR1)。嵌合抗体，人化抗体和抗体片段也在本专利技术之列。选择的gp39拮抗剂可能是一种可溶类型的gp39配基CD40。CD40的可溶性融合蛋白也是本专利技术包括的内容之一。用本专利技术的方法抑制的这种体液免疫应答，可以是在初次暴露于一种抗原时的初始体液免疫应答，或者是在再次暴露于一种过去已暴露过的抗原时的再次体液免疫应答。例如，这里描述的方法可用来抑制抗原特异性IgM抗体、IgG抗体、IgD抗体及/或IgE抗体的产生。此外，该方法用于在体内延长体液免疫应答的抑制。本专利技术的一个方面是提供了对TD抗原体液免疫抑制的方法。本专利技术所利用的抗原包括那些其特异性抗体的产生需要gp39和B细胞表面的一种配基(例如CD40)相互作用的抗原。本专利技术优选的实施方案中，该抗原是一种治疗抗体、药物、致敏原或外来细胞，并且本专利技术的方法对于抑制对TD抗原的体液免疫应答以及保护对2型胸腺非依赖抗原(下称TI-2)的体液免疫应答是有效的。本专利技术另一方面是提供这样一种方法，通过给予gp39拮抗剂来阻碍gp39和B细胞表面配基(例如CD40)之间的相互作用，从而在体内特异性抑制活化Th细胞的辅助功能。根据这种方法，活化Th细胞的辅助功能在体内被抑制而不消除Th细胞或使之失去免疫能力。本专利技术还涉及这样的方法，通过联合给予gp39拮抗剂和另一种免疫抑制剂，在体内抑制体液免疫应答。与gp39拮抗剂联合给药的另一种免疫抑制剂包括细胞因子抑制剂、CD28/CTLA4 T细胞共同激活路径的抑制剂，或者免疫抑制药物。本专利技术的再一个方面是确定一种抗原是TD还是TI-2抗原的方法。这可通过给予gp39拮抗剂，看其体内对该抗原的体液免疫应答是否被抑制来决定。附图的简要描述附图说明图1A是描述抗gp39体内治疗时初始抗SRBC IgM抗体产生的抑制情况条形图。图1B是描述短期体内抗gp39治疗后，初始抗SRBC IgM抗体产生的延长抑制情况图。图2A是描述体内抗gp39治疗的再次抗KLH抗体产生(各种异型)抑制的条形图，抗体滴度是在抗原刺激7天后测定的。图2B是描述体内抗gp39治疗的再次抗KLH抗体产生(各种异型)抑制的条形图，抗体滴度是在抗原刺激后14天测定的。图3是两个条形图，描述体内抗gp39治疗的初始抗ChiL6 IgM抗体产生的抑制(左)及再次抗ChiL6 IgG1抗体产生的抑制(右)。图4A是条形图描述由于对TNP-SRBC免疫及体内抗gp39治疗的初始抗TNP IgM抗体产生抑制。图4B条形图描述由于对TNP-聚蔗糖免疫及体内抗gp39治疗的初始抗TNP IgM抗体产生的抑制缺乏。图5条形图描述曾经暴露于体内抗gp3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：R·J·尼勒，T·M·福伊，
申请(专利权)人：达特茅斯学院理事，
类型：发明
国别省市：