治疗性蛋白抑制剂综合症的CD154阻断治疗制造技术

本发明专利技术提供减轻或减缓、抑制、防止外源蛋白抑制剂综合症的发生或逆转外源蛋白抑制剂综合症的方法和组合物，外源蛋白抑制剂综合症以凝血因子（如因子Ⅷ）抑制剂综合症为例。所述方法使用ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断剂如ＣＤ１５４阻断剂来减轻或改进针对具有治疗价值的外源蛋白的逆适应性生物抑制体液免疫。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术总的涉及抑制不需要的免疫反应、具体地抑制逆适应性T-淋巴细胞介导的免疫反应。本专利技术具体地涉及预防、治疗、抑制或逆转对外源施用蛋白或其它生物治疗试剂的免疫学抑制。
技术介绍
血友病A是X连锁的遗传缺陷疾病，它影响着每10,000生命中的一个或两个男性个体。患血友病A的病人在内源凝血因子VIII(FVIII)中有部分或完全的功能缺陷，并且必须接受纯化或重组FVIII替代治疗。Lusher等(1993)，328 N.Engl.Med.453-459。15％患血友病A的病人对其FVIII替代治疗发生高效价抗体反应(即＞10BU/mL)。这些个体称为“高反应者”(McMillan等(1988)，71血液344-348。称为FVIII抑制剂的这些抗体通过与施用的内源FVIII结合阻断了FVIII替代治疗试剂的功能(生物活性)。此逆适应性体液免疫反应使得高反应者中流血症状的治疗成为难题。较轻的流血症状(如hamarthroses)常常用活化的凝血酶原复合物浓缩物(如Autoplex或FEIBA，FVIII抑制剂阻断活性)成功地得到治疗，但严重流血难以用这些药剂控制[Brettler(1996)，9临床血液学319-329]。大多数高反应者在接受随后FVIII输注前有低水平的FVIII抑制抗体，FVIII输注刺激(加强)阻断抗体的产生。因此，在高反应者病人中抑制抗体的再诱导是可预防的[Brettler(1996)，9临床血液学319-329]。用FVIII预防已证明减少了血友病人中关节内出血和慢性关节病的得病几率[Liesner等(1996)Br.J.Haematol.92，973-978。然而，因为高反应者中FVIII特异的体液免疫反应，这些个体不能接受使用FVIII的预防治疗。对FVIII有可诱导的、强有力的免疫反应的高反应者常常在治疗方案中用非常高剂量的FVIII常规输注治疗，此治疗方案设计以诱导对外源FVIII治疗的耐受性[Brettler(1996)，9临床血液学319-329]。在某些病例中，将免疫调节剂[糖皮质激素、环磷酰胺、静脉内免疫球蛋白(IVIg)]加到耐受性治疗方案中。耐受性治疗在50-80％高反应者个体中有效。Mariani等(1994)，72 Thromb.Haemostasis 155-158。每个病人这样的治疗费用为200,000美元到将近一百万美元。因为在耐受性诱导过程(常持续3-8个月)中FVIII输注在高反应者中诱导非常高水平的抑制剂，所以这些个体如果的确有流血也不能用FVIII治疗[Bretter(1996)，9临床血液学319-329]。成功的耐受性诱导之后，病人常常维持预防性FVIII输注每周二至三次[Bretter(1996)，9临床血液学319-329]。用这些方法诱导耐受性的机理仍不清楚，但是可能涉及抗独特型抗体的诱导(Gilles等(1996)97临床研究杂志1382-1388)或者产生FVIII抑制抗体的B细胞克隆的直接抑制。另外，IVIg制品含有针对FVIII抑制剂的抗独特型抗体，这可以解释在某些高反应者中此治疗的效力[Sultan等(1991)，91美国医学杂志5A-35S-5A-39S)]。在必须使用FVIII治疗流血的非常严重和威胁生命的病例中，可以通过在抗Ig或蛋白A柱上进行体外免疫吸附来除去FVIII抑制剂[Knobl等(1995)，74 Thromb.Haemostasis 1035-1038；Gjorstrup等(1991)，61 Vox Sang 244-250]。这些方法耗费时间并且导致血清免疫球蛋白(Ig)总水平50％-75％的降低[Knobl等(1995)，74Thromb.Haemostasis 1035-1038]，由此潜在增加了感染的危险。蛋白替代治疗的相似并发症也在其它天先性或获得性蛋白缺陷病包括其它凝血因子、血或血浆蛋白、生长因子等缺陷的治疗中遇到。而且，类似并发症也已在其它临床治疗中遇到，例如在治疗上施用内源稀少或隔离的蛋白的重组合成对应物时就会遇到。例如，类似并发症已在涉及重组细胞因子、淋巴因子或酶的施用的治疗中遇到。一个例子是施用促血细胞生成素(EPO)治疗盆血。另一例子是施用干扰素β(IFNβ)治疗多发性硬化(MS)。还有一例子是施用人生长激素用于治疗以加速生长。在治疗上施用微生物蛋白时，例如当施用链激酶治疗中风或其它类型血管阻塞时，也遇到类似并发症。因此，需要改进的或更有效的用于最小化或抑制与外源施用蛋白结合或阻断外源施用蛋白治疗活性的抑制抗体发生的免疫抑制或免疫调节治疗。特别地，需要无须泛T细胞免疫抑制的治疗法，即不使受治疗者对恶性肿瘤或机会性感染易感的治疗法。更应指出的是，需要逆转或抑制阻止对需要其的病人施予所需蛋白治疗的抑制剂综合症。专利技术概述本专利技术的一个目的是提供减轻逆适应性T细胞反应而不需要泛T细胞免疫抑制的免疫调节剂。另一目的是提供减轻对所需外源蛋白治疗的逆适应性体液免疫反应严重性的免疫调节剂。另一目的是提供延迟对所需外源蛋白治疗的逆适应性体液免疫反应发生的免疫调节剂。另一目的是提供抑制或逆转对所需外源蛋白治疗的逆适应性体液免疫反应的免疫调节剂。进一步的目的是提供阻断共刺激信号、特别是免疫球蛋白合成的共刺激信号向活化T细胞传递的免疫调节剂。具体的目的是提供CD40:CD154结合阻断剂如CD154阻断剂用于治疗，尤其是用于减轻、延缓对所需外源蛋白治疗试剂如FVIII的逆适应性抑制抗体反应的发生或逆转其的治疗。本专利技术在于发现使用CD40:CD154结合阻断剂如CD154阻断剂可减轻、减弱、抑制、防止、延缓或逆转对蛋白抗原的逆适应性抑制抗体反应而无须广泛抑制受治疗者的免疫系统。更精确地，本专利技术在于发现使用CD154阻断剂可减轻、减弱、抑制、防止、延缓或逆转不利的抑制体液免疫，此免疫阻断施用给个体以替代或改进内源缺陷型蛋白，例如凝血因子如FVIII的蛋白治疗的生物活性。因此本专利技术提供用于外源蛋白抑制剂综合症的免疫调节治疗的方法和组合物。第一种方法减轻或减弱外源蛋白抑制剂综合症的严重性。第二种方法抑制综合症的不利影响。第三种方法防止综合症的发生。第四种方法延迟综合症的发生。第五种方法抑制综合症的发展。第六种方法逆转综合症。所有前面的方法包括用CD40:CD154结合阻断剂[是指任何阻断CD40配体(即CD40L，也称为CD154或5c8抗原，并且有时在本领域中称为gp39)与其反受治疗者或相关受治疗者(本文为CD40)结合的试剂治疗移植受治疗者。优选地，结合阻断剂是CD154(CD40L)阻断剂，即任何与CD154结合并阻止或干扰其与反受治疗者(例如CD40)结合的试剂]治疗患外源蛋白抑制剂综合症(是指逆适应性体液免疫反应)或有此危险的受治疗者。CD154阻断剂的实例是单克隆抗体(MAb)，具体地是在美国专利5,474,771中公开的具有5c8 MAb抗原特异性结合特征的单克隆抗体，在此引用该文献作为参考。如上所述，可以实施本专利技术以减轻或减弱针对用于替代或改进缺陷性天然(内源)蛋白的生物活性的外源蛋白产生的综合症。也可以实施本专利技术以减轻或减弱针对其它外源蛋白，包括任何用于治疗目的外源蛋白的抑制剂综合症。本文档来自技高网...

【技术保护点】
ＣＤ４０：ＣＤ１５４结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中减轻外源蛋白抑制剂综合症严重性的药物。

【技术特征摘要】
US 1997-6-20 60/050,2761.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中减轻外源蛋白抑制剂综合症严重性的药物。2.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于在患此综合症或有此危险的受治疗者中抑制外源蛋白抑制剂综合症不利影响的药物。3.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中防止外源蛋白抑制剂综合症发展的药物。4.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中延迟外源蛋白抑制剂综合症发生的药物。5.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中抑制外源蛋白抑制剂综合症发展的药物。6.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在患此综合症或有此危险的受治疗者中逆转外源蛋白抑制剂综合症的药物。7.CD40CD154结合阻断剂的用途，用于制备在用所述外源蛋白治疗的受治疗者中维持外源蛋白治疗活性的药物...

【专利技术属性】
技术研发人员：B阿戴尔曼，
申请(专利权)人：拜奥根IDEC马萨诸塞公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]