结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法制造方法及图纸

本发明专利技术包括用于增加针对癌症的内源性免疫反应的组合物、方法和装置。装置和方法为抗癌主体提供治疗免疫性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】结合的疫苗装置和杀死癌细胞的方法相关申请根据美国法典35U.S.C.§119(e)，本申请要求2014年4月30日递交的美国临时申请第61/986,600的优先权，该申请通过引证在此全部并入本文。政府支持本专利技术在国家卫生研究院赞助的政府支持下完成，授权号R01EB015498。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
许多癌症能够指派宿主免疫系统并避开内源性的抗肿瘤免疫反应，因此对治疗是有反抗力的。癌细胞避开免疫系统的一个机理是上调免疫-抑制性蛋白质。因此，能够阻断这些免疫-抑制性蛋白质的试剂已经被作为一种潜在的治疗剂被开发，这种治疗剂可以使内源性抗肿瘤免疫反应重新起作用。但是，当这些试剂被单独使用时不能有效的杀死免疫原性较差的肿瘤。因此，对能够通过促进内源性抗肿瘤免疫反应预防或者治疗癌症的组合物和方法存在需求，尤其是在免疫原性较差的肿瘤中。本专利技术解决了这一需要。
技术实现思路
本专利技术的特征在于基于材料的癌症疫苗(例如，癌症疫苗装置)与免疫检验点抗体相结合促进T细胞活性和抗-肿瘤免疫反应。本专利技术的装置包括免疫-抑制性蛋白质的抑制剂；脚手架组合物；募集细胞的组合物；和一种生物活性组合物，其中，所述生物活性组合物被整合入脚手架组合物中或者包覆在所述脚手架组合物上，并且，其中所述生物活性组合物引起所述装置中的细胞或者所述装置中募集的细胞的修饰作用。例如，免疫-抑制性蛋白质是能够减少和/或抑制免疫细胞活性的蛋白质。例如，免疫-抑制性蛋白质减少和/或抑制T细胞，B细胞，NK细胞，或者树突状细胞的活性。例如，T细胞、B细胞、NK细胞、或者树突状细胞的活性或者抑制能力的下降导致针对抗原(例如，一种癌细胞抗原)的内源性免疫反应下降。例如，所述免疫-抑制性蛋白质降低和/或抑制T细胞效应因子的活性和/或NK细胞的致死活性。有时候，免疫-抑制性蛋白质减少或者抑制细胞毒素T-淋巴细胞(CTL)的活性。例如，免疫-抑制性蛋白质减少或者抑制细胞毒素T-淋巴细胞(CTL)调解的靶细胞溶解。例如，免疫-抑制性蛋白质是一种免疫检验点蛋白质(例如，CTLA4或者PD1)。例如，免疫-抑制性蛋白质(例如，CTLA4)与CD28竞争结合CD80和/或CD86，从而干扰T细胞活化作用。(参见，例如，Pardolletal.Nat.ReviewsCancer.(2012)12:252-264,通过引证在此全部并入本文。例如，免疫抑制的蛋白质(例如，PD1、PDL1或者PDL2)抑制T细胞活化作用中涉及的激酶或者磷酸酶(例如，SHP2)。例如，免疫抑制性蛋白质调节T细胞-抗原递呈细胞(APC)接触或者T细胞-靶细胞接触的持续时间。例如，免疫-抑制性蛋白质(例如，CTLA4或者PD1)增加了Treg细胞的免疫抑制功能。在一些实施方案中，所述免疫-抑制性蛋白质是细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)、程序性细胞死亡蛋白质1配位体(PDL1)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、B7-H3、B7-H4或者T细胞膜蛋白质3(TIM3)。例如，所述免疫-抑制性蛋白质是细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)。在其他实施例中，所述免疫-抑制性蛋白质是程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)。有时候，所述装置包括细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)抑制剂。例如，所述抑制剂包括蛋白质、肽、或者核酸，例如，抗体或其片段。在一些实施例中，所述抗体或者其片段结合细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)。示范性的抗细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)抗体或其片段包括易普利姆玛(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)或其片段。在其他实施例中，所述抑制剂结合程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)，并且所述抑制剂是一种蛋白质，例如，MDX-1106、MK3475、CT-011、AMP-224或其片段。有时候，所述抑制剂是PDL2-免疫球蛋白(Ig)融合的蛋白质。在一些实施方案中，所述抑制剂是一种蛋白质，并且所述抑制剂，例如，MDX-1105，结合程序性细胞死亡蛋白质1配位体(PDL1)。其他示范性的抑制剂是能够与淋巴细胞活化基因3(LAG3)结合的蛋白质，例如，淋巴细胞活化基因3(LAG3)-免疫球蛋白融合蛋白质，比如IMP321；或者能够与B7-H3结合的蛋白质，例如，MGA271。所述装置中募集细胞的组合物募集免疫细胞。所述免疫细胞包括一种抗原递呈细胞，例如，树突状细胞，巨噬细胞，T细胞，B细胞，或者天然致死(NK)细胞。所述装置包含一种脚手架，所述脚手架包括开放的，相互连接的大孔。所述装置进一步包括能够诱导或者促进细胞迁移的调配信号，其中，在一些实施例中，所述调配信号包括一种蛋白质、肽或者核酸。例如，所述调配信号包括：i)一种或者一种以上能够诱导细胞迁移并具有梯度或者能够形成梯度的因子；ii)一种编码能够诱导细胞从所述装置中迁移出来的蛋白质的核酸；或者iii)募集细胞的组合物的耗尽或者扩散。示范性的募集细胞的组合物包括一种细胞因子、趋化因子，或者生长因子。例如，所述募集细胞的组合物包括粒性白细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、Flt3L，或者CCL20。有时候，装置的生物活性组合物包括一种目标抗原组合物。在一些实施方案中，所述募集细胞的组合物将免疫细胞募集到所述装置，在装置中，所述免疫细胞遭遇目标抗原，并且在这里，所述免疫细胞存留，直到调配信号诱导所述免疫细胞流出到装置外的淋巴结组织。在一些实施例中，流出的免疫细胞免疫活化作用水平大于进入所述装置之前的水平。例如，流出的免疫细胞是抗原-激发的，与进入装置之前的激发水平相比。有时候，募集到装置中的免疫细胞在装置中存留2小时到4周，例如，2小时到24小时，2天到6天，或者1到4周。在一些情况下，装置中的目标抗原组合物包括癌症抗原或者癌症衍生的抗原。所述癌症抗原、癌症衍生的抗原或者癌症细胞是，例如，来源于黑素瘤、中枢神经系统(CNS)癌症、中枢神经系统(CNS)生殖细胞肿瘤、肺癌、白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性的神经胶质瘤、髓母细胞瘤(Medulloblatoma)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、纤维肉瘤、胰腺癌、胃癌、头和颈部癌症，或者结肠直肠癌。例如，癌细胞来源于固体癌症或者血液学癌症。所述血液学癌症是，例如，白血病或者淋巴瘤。白血病是急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)，小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)，慢性粒性白血病(CML)，或者急性单核细胞性白血病(AMoL)。淋巴瘤是滤泡性淋巴瘤，霍金氏淋巴瘤(例如，小节硬化症的亚类，混合细胞含量亚类，富含淋巴细胞的亚类，或者淋巴细胞耗尽亚类)，或者非霍金氏淋巴瘤。示范性的固体癌症包括但是不局限于黑素瘤(例如，不可切除的、转移性的黑素瘤)、肾癌(例如，肾细胞癌)、前列腺癌症(例如，转移性的阉割抵抗性前列腺癌症)、卵巢癌症(例如，上皮卵巢癌症，例如转移性的上皮细胞卵巢癌症)、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)，和肺癌(例如，非小细胞性肺癌)。所述装置被施用给需要的主体，例如，所述主体是哺乳动物，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种装置，包括：a)免疫‑抑制性蛋白质的抑制剂；b)脚手架组合物；c)募集细胞的组合物；和d)生物活性组合物，其中所述生物活性组合物被整合入所述脚手架组合物或者包覆在所述脚手架组合物上，并且其中，所述生物活性组合物使装置中的细胞或者募集到装置中的细胞发生修饰作用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.30 US 61/986,6001.一种装置，包括：a)免疫-抑制性蛋白质的抑制剂；b)脚手架组合物；c)募集细胞的组合物；和d)生物活性组合物，其中所述生物活性组合物被整合入所述脚手架组合物或者包覆在所述脚手架组合物上，并且其中，所述生物活性组合物使装置中的细胞或者募集到装置中的细胞发生修饰作用。2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述免疫-抑制性蛋白质选自由以下所组成的组中：细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)、程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)、程序性细胞死亡蛋白质1配位体(PDL1)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)、B7-H3、B7-H4和T细胞膜蛋白质3(TIM3)。3.根据权利要求2所述的装置，其中免疫-抑制性蛋白质是细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)。4.根据权利要求2所述的装置，其中，所述免疫-抑制性蛋白质是PD1。5.根据权利要求1所述的装置，其中，包括细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)抑制剂和程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)抑制剂。6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述抑制剂包括蛋白质、肽、或者核酸。7.根据权利要求2所述的装置，其中，所述抑制剂包括一种抗体或其片段。8.根据权利要求7所述的装置，其中，所述抗体或者其片段结合细胞毒性T-淋巴细胞-相关的抗原4(CTLA4)。9.根据权利要求8所述的装置，其中，所述抗体或其片段包括易普利姆玛(Ipilimumab)、替西木单抗(Tremelimumab)或其片段。10.根据权利要求2所述的装置，其中，所述抑制剂结合程序性细胞死亡蛋白质1(PD1)，并且所述抑制剂是一种蛋白质。11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述抑制剂是MDX-1106、MK3475、CT-011、AMP-224或其片段。12.根据权利要求10所述的装置，其中，所述抑制剂是PDL2-免疫球蛋白(Ig)融合的蛋白质。13.根据权利要求2所述的装置，其中，所述抑制剂是一种蛋白质，并且所述抑制剂结合程序性细胞死亡蛋白质1配位体(PDL1)。14.根据权利要求13所述的装置，其中，所述抑制剂是MDX-1105。15.根据权利要求2所述的装置，其中，所述抑制剂是蛋白质，并且所述抑制剂结合淋巴细胞活化基因3(LAG3)。16.根据权利要求15所述的装置，其中，所述抑制剂是LAG3-Ig融合蛋白质。17.根据权利要求16所述的装置，其中，所述LAG3-Ig融合蛋白质是IMP321。18.根据权利要求2所述的装置，其中，所述抑制剂是一种蛋白质，并且其中，所述抑制剂结合B7-H3。19.根据权利要求18所述的装置，其中，所述抑制剂是MGA271。20.根据权利要求1所述的装置，其中，所述细胞募集组合物募集免疫细胞。21.根据权利要求20所述的装置，其中，所述免疫细胞包括一种抗原呈递细胞。22.根据权利要求21所述的装置，其中，所述抗原呈递细胞包括树突状细胞。23.根据权利要求20所述的装置，其中，所述免疫细胞包括巨噬细胞、T细胞、B细胞、天然致死(NK)细胞或者树突状细胞。24.根据权利要求1所述的装置，其中，所述脚手架包括开放的相互贯通的大孔。25.根据权利要求1所述的装置，进一步包括一种调配信号，所述调配信号能够诱导或者促进细胞迁移。26.根据权利要求24所述的装置，其中，所述调配信号包括一种蛋白质、肽或者核酸。27.根据权利要求25所述的装置，其中，所述调配信号包括：i)一种或者一种以上能够诱导细胞迁移并具有梯度或者能够形成梯度的因子ii)一种编码能够诱导细胞从所述装置中迁移出来的蛋白质的核酸；或者iii)募集细胞的组合物的耗尽或者扩散。28.根据权利要求1所述的装置，其中，所述募集细胞的组合物包括一种细胞因子、趋化因子，或者生长因子。29.根据权利要求1所述的装置，其中，所述募集细胞的组合物包括粒性白细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、Flt3L，或者CCL20。30.根据权利要求1所述的装置，其中，所述生物活性组合物包括一种目标抗原组合物。31.根据权利要求1所述的装置，其中，所述募集细胞的组合物将免疫细胞募集到所述装置，在装置中，所述免疫细胞遭遇目标抗原，并且在这里，所述免疫细胞存留，直到调配信号诱导所述免疫细胞流出到装置外的淋巴结组织。32.根据权利要求31所述的装置，其中，流出的免疫细胞免疫活化作用水平大于进入所述装置之前的水平。33.根据权利要求31所述的装置，其中，所述免疫细胞是抗原-激发的，与进入装置之前的激发水平相比。34.根据权利要求30所述的装置，其中，所述目标抗原组合物包括癌症抗原或者癌症衍生的抗原。35.根据权利要求1所述的装置，其中，所述癌症细胞来源于黑素瘤、中枢神经系统(CNS)癌症、中枢神经系统(CNS)生殖细胞肿瘤、肺癌、白血病、多发性骨髓瘤、肾癌、恶性的神经胶质瘤、髓母细胞瘤(Medulloblatoma)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、纤维肉瘤、胰腺癌、胃癌、头和颈部癌症，或者结肠直肠癌。36.根据权利要求34所述的装置，其中，癌症衍生的抗原选自由以下所组成的组中：MAGE系列抗原(例如MAGE-1)、MART-1/梅拉纳、酪氨酸酶、神经节苷脂、gp100、GD-2、O-乙酰化GD-3、GM-2、MUC-1、Sos1、蛋白激酶C-结合蛋白、反转录酶蛋白质、AKAP蛋白质、VRK1、KIAA1735、T7-1、T11-3、T11-9、现代人端粒酶发酵产物(hTRT)、细胞角蛋白-19(CYFRA21-1)、鳞状细胞癌抗原1(SCCA-1)、(蛋白质T4-A)、鳞状细胞癌抗原2(SCCA-2)、卵巢癌抗原CA125(1A1-3B)(KIAA0049)、粘蛋白1(肿瘤相关的粘蛋白)、癌-相关的粘蛋白)、(多形态上皮细胞粘蛋白)、(PEM)、(PEMT)、(EPISIALIN)、(肿瘤相关的上皮细胞膜抗原)、(EMA)、(H23AG)、(花生反应性的尿粘蛋白)、(PUM)、(乳腺癌相关的抗原DF3)、CTCL肿瘤抗原se1-1、CTCL肿瘤抗原se14-3、CTCL肿瘤抗原se20-4、CTCL肿瘤抗原se20-9、CTCL肿瘤抗原se33-1、CTCL肿瘤抗原se37-2、CTCL肿瘤抗原se57-1、CTCL肿瘤抗原se89-1、前列腺特异性膜抗原、5T4癌坯滋养层糖蛋白、O...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·阿卜杜勒拉赫曼·阿里，D·J·穆尼，G·达瑞奥佛，
申请(专利权)人：哈佛学院董事会，达纳法伯癌症研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US