治疗脑转移瘤的治疗性多种肽T特异性免疫疗法制造技术

本发明专利技术涉及在HLA‑A2阳性患者中治疗脑转移瘤的肽疫苗组合物OSE‑2101。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗脑转移瘤的治疗性多种肽T特异性免疫疗法
本专利技术涉及医学领域，特别是肿瘤学，更特别是本专利技术涉及脑转移瘤的治疗。
技术介绍
全身性癌症的许多不良效应包括转移扩散到脑，以及对由该器官管控的许多关键性功能的后续有害效应。脑转移瘤(BM)代表了重大的保健问题。脑转移瘤的通常来源是肺、乳腺、肾和结肠癌、以及恶性黑色素瘤，并且据估计患有这些癌症的一些患者在他们的疾病过程中可能发展脑转移瘤[LangleyRR，FidlerIJ.InternationalJournalofCancer.2011；128(11)：2527–2535)]。来自卵巢癌的脑转移瘤发生率(7/335，2.1％)高于来自子宫体癌(4/556，0.7％)、子宫颈癌(7/1716，0.4％)、和合计的其他女性生殖道恶性肿瘤(阴道、外阴和输卵管癌)(0/122，0％)的[OgawaK等，NeurologiaMedico-Chirurgica.2008；48(2)：57–62]。脑转移瘤诊断后存活时间的中位数在1至28月范围内，所述中位数的中位数是6.4个月。因此，总的说来，来自卵巢癌的脑转移瘤诊断后患者的生存期差。[EttiePiuraandBenjaminPiura：Oncol.2011；2011：527453)牵涉脑的转移性肿瘤在频率上超过了原发性脑肿瘤并且在众多癌症的全面管理中是重要的并发症。在许多原发性恶性肿瘤之中，肺、乳腺、黑素瘤、肾和结肠癌是脑转移瘤的主要原因(而其他癌症例如前列腺、肝、膀胱、胰腺和子宫接种脑的倾向性较低)。脑转移瘤与预后差以及显著的发病率关联，在大多数情况下治疗是缓和性的。不管脑转移瘤的位置、来源和临床表现如何，当前的治疗工作仍然限于由皮质类固醇、全脑放疗(WBRT)、立体定向放射手术和/或立体定向手术组成的多形式手段，其带来的中位生存期为3至6个月。迄今为止，尚无有效措施可以用来可靠地预防该事件。因此，对相关症状的高度警觉和早期证实脑转移瘤对于能够干预和最小化神经系统的不可逆损伤是至关重要的。缺乏基于临床或生物学的定向疗法主要是由于概念框架很少并且研究脑转移瘤的体外和体内模型系统甚至更少。脑是肺恶性腺瘤转移的最常见部位之一[SperdutoPW等，JClinOncol2012；30：419-25]。这些患者的中位生存期差，迫切需要更有效的疗法。因为传统化疗对转移性脑肿瘤不太有效，放疗仍然是不能手术的中枢神经系统(CNS)疾病的主要治疗或缓和选项。用类固醇补充的放疗对颅内病灶产生50-75％的反应率，提供了迅速削弱神经症状和改善行为状态。然而，脑转移瘤仍然预示着中位生存期小于六个月的差预后。化疗后复发的晚期NSCLC(非小细胞肺癌)患者一般预后差，特别是在患者有脑转移瘤的情况下。脑转移瘤是转移性NSCLC患者中的常见问题。约7％–10％的NSCLC患者在初次诊断时就出现脑转移瘤，相当数量的患者在他们生病期间在一些位点发展出脑转移瘤。针对已经接种在脑中的癌细胞的医学治疗是无效的。化疗的失败总是归因于完好的血脑屏障和癌细胞获得耐药性。NSCLC的脑转移瘤的标准治疗是全脑放疗(WBRT)。用这种治疗(治疗计划30Gy)，取决于病灶数量、它们的放射敏感度和全身疾病的状态，中位生存期是3-6个月(TseV，BrainMetastasisTreatment&Management-MedscapeUpdated：Apr16，2014)。用手术或立体定向放疗的更侵入性治疗只在一部分患者中是可能的(这些形式取决于肿瘤的位置和特性有许多局限性)。在这种环境下全身性治疗的作用仍然有争议。来自大型患者系列的数据(例如，用吉非替尼治疗，参见下文)缺乏，因为存在脑转移疾病大多被考虑在排除标准之中，并且，通常不单独分析脑转移瘤的数据。针对已经接种在脑中的癌细胞的经典医学治疗大多是无效的。化疗的失败总是归因于完好的血脑屏障(BBB)和癌细胞获得耐药性。转移到脑的大部分肿瘤不是化学敏感的。种种化疗剂已经用于治疗来自肺、乳腺和黑素瘤的脑转移瘤，包括顺铂、环磷酰胺、依托泊甙、替尼泊甙、丝裂霉素、依立替康、长春瑞滨、依托泊甙、异环磷酰胺、替莫唑胺、氟尿嘧啶(5FU)和强的松。在大多数情况下，这些药剂中的2-3种组合并联合WBRT使用。令人遗憾的是，这种手段的后果并不是有希望的。小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现有助于改变脑转移瘤的管理。表皮生长因子受体(EGFR)TKI——吉非替尼和厄洛替尼，在治疗转移到脑的NSCLC中显示出有希望的结果。但这些治疗主要对有EGFR突变的患者有效(CeresoliGL等(2004)AnnOncol.15(7)：1042–7。单克隆抗体例如曲妥珠单抗已经用于治疗转移性乳腺癌。然而，后者在穿过BBB和在中枢神经系统内引起复发上并不那么有效。因此，仍然强烈需要疗法来治疗脑转移瘤并提供比通常3到6个月更长的生存期。
技术实现思路
本专利技术的目的涉及脑转移瘤的新治疗。这种治疗依靠使用10种肽的组合(在本文中称为OSE-2101)作为脑转移瘤的肽T特异性癌症免疫疗法。本专利技术人意外发现，尽管BBB和这样的疾病预后差，但用OSE-2101治疗脑转移瘤患者与比预期长得多的总生存期以及长得多的无疾病进展时间相关。因此，本专利技术涉及OSE-2101组合物，多表位T特异性癌症免疫疗法，供用于治疗脑转移瘤，特别是在HLA-A2阳性患者中。它也涉及所述OSE-2101组合物在制造用于治疗脑转移瘤、特别是在HLA-A2阳性患者中的多表位T特异性癌症免疫疗法中的应用。它还涉及治疗HLA-A2阳性患者中的脑转移瘤的方法，所述方法包括施用治疗有效量的OSE-2101组合物、多表位T特异性癌症免疫疗法。所述OSE-2101组合物包含下列优化的表位或小肽RLLQETELV(SEQIDNo1)、YLQLVFGIEV(SEQIDNo2)、LLTFWNPPV(SEQIDNo3)、KVFGSLAFV(SEQIDNo4)、KLBPVQLWV(SEQIDNo5，B指示α-氨基异丁酸)、SMPPPGTRV(SEQIDNo6)、IMIGHLVGV(SEQIDNo7)、KVAEIVHFL(SEQIDNo8)、YLSGADLNL(SEQIDNo9)、aKXVAAWTLKAAa(SEQIDNo10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)。优选地，所述脑转移瘤起源于选自下列的癌症：肺癌(即，NSCLC非小细胞肺癌和小细胞肺癌)，间皮瘤，乳腺癌，黑素瘤，卵巢、头颈、结肠、胃肠、淋巴瘤、白血病、子宫癌，尤其是子宫体和/或子宫颈癌，睾丸或肾癌。更优选地，所述脑转移瘤起源于NSCLC。在优选实施方式中，患者是HTL(辅助性T细胞)阳性的。特别是，所述患者可以在所述治疗、即由OSE-2101组合物治疗之前，已经接受过几种治疗。优选地，所述治疗被胃肠外、优选皮下给药。在具体实施方式中，所述小肽在不完全弗氏(Freund's)佐剂等、优选MontanideISA-51中乳化。优选地，肽的剂量在0.1至10mg肽/注射剂量范围内。更优选地，每次注射的总肽剂量是5.0mg。在具体实施方式中，所述肽组合每两至八周给药一次，至少注射四到六次。更具体而言，所述肽在前15周每三周给药一次，然后本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗HLA‑A2(人白细胞抗原A2)阳性患者的脑转移瘤的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述治疗肽T特异性免疫疗法包含下列肽：RLLQETELV(SEQ ID No 1)，YLQLVFGIEV(SEQ ID No 2)，LLTFWNPPV(SEQ ID No 3)，KVFGSLAFV(SEQ ID No 4)，KLBPVQLWV(SEQ ID No 5，B指示α‑氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQ ID No 6)，IMIGHLVGV(SEQ ID No 7)，KVAEIVHFL(SEQ ID No 8)，YLSGADLNL(SEQ ID No 9)，aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID No 10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d‑丙氨酸)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗HLA-A2(人白细胞抗原A2)阳性患者的脑转移瘤的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述治疗肽T特异性免疫疗法包含下列肽：RLLQETELV(SEQIDNo1)，YLQLVFGIEV(SEQIDNo2)，LLTFWNPPV(SEQIDNo3)，KVFGSLAFV(SEQIDNo4)，KLBPVQLWV(SEQIDNo5，B指示α-氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQIDNo6)，IMIGHLVGV(SEQIDNo7)，KVAEIVHFL(SEQIDNo8)，YLSGADLNL(SEQIDNo9)，aKXVAAWTLKAAa(SEQIDNo10，X和a分别指示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)。2.根据权利要求1所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述脑转移瘤起源于选自下列的癌症：肺癌例如NSCLC(非小细胞肺癌)和小细胞肺癌，黑素瘤，间皮瘤，乳腺癌，原发性脑癌，卵巢、子宫癌，尤其是子宫体和/或子宫颈癌，头颈、结肠、胃肠、肾癌，肉瘤，生殖细胞肿瘤，白血病，淋巴瘤，睾丸癌和膀胱癌。3.根据权利要求2所述的供使用的治疗肽T特异性免疫疗法，其中所述脑转...

【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克·科斯坦蒂尼，
申请(专利权)人：奥塞免疫疗法公司，
类型：发明
国别省市：法国,FR