改进的癌症治疗制造技术

本发明专利技术涉及改进的癌症治疗，特别是涉及在用免疫检查点抑制剂治疗后对患者用CTL肽组合物进行治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】改进的癌症治疗
本专利技术涉及医学领域，特别是肿瘤学领域，更特定来说，本专利技术涉及癌症的治疗。
技术介绍
ICI正在成为各种癌症类型的护理标准：靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4，例如伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab))、程序性细胞死亡-1(PD-1，例如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab))和PD-1配体(PD-L1，例如阿特珠单抗(atezolizumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿维鲁单抗(avelumab))的免疫检查点抑制剂(ICI或CKI)现已广泛应用于临床癌症治疗，并且被注册为各种晚期或转移性癌症的标准疗法(FDA对ICI的历史批准)。现今，这些已批准的适应症包括黑素瘤，NSCLC(非小细胞肺癌)，尿路上皮癌，肾癌，头颈癌，霍奇金淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)，胃和食道癌，结肠直肠癌亚型，肝细胞癌，转移性默克尔细胞癌(metastaticMerkelcellcarcinoma)。这些ICI适应症可能是在一线(firstline)治疗失败后(当第一治疗不能作为一线中使用的化学疗法时)，或者在一线中直接指示是否与ICI生物标志物的表达有关。在临床上还探索了利用ICI类的其它癌症，如乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤。CTLA-4和PD-1是在效应T细胞表面上表达的阻滞剂(brake)，其阻断T细胞应答，抑制其活化和效应功能。阻断这些阻滞剂(CTLA-4、PD-1和PD-L1)的免疫疗法ICI可以恢复并增强细胞毒性T细胞应答，从而导致潜在的弹性应答和具有可耐受的毒性特征的总生存期(OS)延长。ICI确立作为一线或二线治疗：当PD-L1配体过表达时，ICI在一线中单独地使用(FDA批准派姆单抗)，或与一线化学疗法组合使用(例如派姆单抗，由FDA另一个有条件批准用于一线的，与培美曲塞(pemetrexed)和卡铂一起使用)，用于具有先前未经治疗的晚期非鳞状NSCLC的患者，无论其肿瘤是否表达蛋白质PD-L1(LangerC.J.等,LancetOncol.2016,17(11):1497-1508)，证明在一线治疗中使用组合疗法相比于化学疗法具有优越性。在放射疗法或化学放射疗法后(作为一线结果的维持)或在一线化学疗法失败后(二线)也可使用ICI。考虑到一线或二线选择，临床ICI试验中使用的比较剂不同：在化学疗法或化学放射疗法后研究的纳武单抗(即ScottJ.A.等,2016,NEnglJMed；377:1919-1929)在化学放射后癌症稳定化的这种特定维持或持续时间方面表现出相比于安慰剂的优越性，并且在侵袭性较小的癌症中进展时间减少。对晚期或局部晚期癌症在二线表现出功效(在根据癌症类型限定的特定标准化学疗法的一线后)的临床ICI试验与在二线中用作标准治疗的另一种化学疗法进行比较，从而确立了相对于二线化学疗法的总生存期优越性(BrahmerJ等,NEnglJMed.2015；373(2):123-35)。ICI试验包括许多组合试验：组合的目的是证明相对于单独ICI或相对于组合使用的比较剂作为特定癌症护理标准的优越性。ICI与其它治疗策略(抗血管生成化合物、各种化学疗法、靶向疗法和其它ICI)以各种组合使用。与单药疗法相比，与作用于不同T细胞靶标的其它ICI组合也表现出如抗CTLA4加抗PD-1的功效(LarkinJ等；NEnglJMed2015；373:23-34)。其它ICI临床组合是放射疗法、化学放射疗法。临床上还探索了单独或与抗PD-L1/抗PD-1/抗CTLA4组合使用的一些其它免疫检查点分子，包括淋巴细胞激活基因3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3(TIM-3)和T细胞激活的V域免疫球蛋白抑制剂(VISTA)。尽管经过有前途的研究，迄今为止，免疫检查点阻断与其它不同的免疫检查点的组合疗法已略微增强了临床疗效，但同时放大了不良反应。ICI与癌症疫苗的组合：在这种特定的癌症疫苗/ICI组合中，目的是与ICI作用同时促进抗原释放和呈递。癌症疫苗进一步放大了T细胞活化，其抑制了调节性T细胞或MSDC的运输，刺激了肿瘤内T细胞的浸润，增强了T细胞对癌症的识别，并刺激了肿瘤的杀死。ICI与肽(gp100、MART-1、NY-ESO-1)的组合在高风险切除黑素瘤中表现出免疫活性与有希望的存活，有待进一步研究(GibneyGT等,ClinCancerRes,2015,21(4):712-20)。在宫颈癌或HPV阳性头颈癌患者的I/II期试验中研究了具有编码人乳头瘤病毒(HPV)16癌蛋白E7的减毒活李斯特菌菌株(ADXS11-001)的疫苗与抗PD-L1(德瓦鲁单抗)的组合。此外，在前列腺癌患者的I/II期试验中研究了编码前列腺特异性抗原水平(PSA)的减毒活李斯特菌菌株(ADXS31-142)与抗PD-1(派姆单抗)的组合。在临床前模型和临床研究中已经研究了多种具有免疫检查点阻断作用的组合方法，研究此类ICI/癌症疫苗组合领域的临床试验数目众多。迄今为止，临床疗效和毒性数据仍然有限。ICI失败后的治疗策略：ICI失败后，显然仍需要新的疗法，因为在ICI之后至今尚未鉴定任何补救疗法。尽管ICI治疗取得了初步的成功，但仍然有少数患者经历应答。对免疫检查点阻断疗法的原发性和继发性耐药性使患者无法获得持久应答和长期生存。ICI耐药性的潜在机制多种多样，包括低免疫原性，无法对ICI应答的“过度消耗”T细胞，肿瘤特异性T细胞生成或募集不足，髓样抑制细胞的免疫抑制，肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)或Treg，基质细胞(癌相关成纤维细胞-CAF-，内皮细胞)对获得性遗传改变的局部抑制，导致免疫逃逸(DammeijerF.等；2017,Cytokine&GrowthFactorReviews36,5-15)。ICI的治疗应答异质性可反映肿瘤通过丧失抗原性和免疫原性以及通过建立免疫抑制微环境的能力来适应免疫压力的能力(BeattyG.L.等；ImmuneEscapeMechanismsasaGuideforCancerImmunotherapy2015,ClinicalCancerResearch)。原发性耐药性可由于缺乏针对不良免疫原性肿瘤的功能免疫应答，以及新抗原表达低，突变负荷低，无法进行抗原运输和呈递的树突状细胞，肿瘤特异性T细胞的低募集和在肿瘤微环境TME中由抑制性免疫细胞群体引起的免疫抑制作用。继发性耐药性与持续的治疗压力有关，可导致获得性耐药性的发展。机制包括其它共抑制分子的上调和肿瘤(新)抗原表达的丧失。在与肿瘤疫苗有关的文献中，出版物仅着重于这类疫苗可如何与检查点阻断直接组合进行协同作用。在Dammejier的荟萃分析中，他们评估了肿瘤疫苗接种在肺癌(NSCLC)中的功效，对研究NSCLC中的组合免疫疗法的研究具有重要意义(DammeijerF等,JClinOncol.2016；本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗HLA-A2(人类白细胞抗原A2)阳性患者的癌症的肽组合物，/n其中所述患者接受单独的或与另一种癌症组合的免疫检查点抑制剂作为最后治疗；并且/n其中所述肽组合物包含肽aKXVAAWTLKAAa(SEQ ID No 10，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)和至少4、5、6、7、8或9种选自以下的肽：RLLQETELV(SEQ ID No 1)，YLQLVFGIEV(SEQ ID No 2)，LLTFWNPPV(SEQ ID No 3)，KVFGSLAFV(SEQ ID No 4)，KLBPVQLWV(SEQ ID No 5，其中B表示α-氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQ ID No 6)，IMIGHLVGV(SEQ ID No 7)，KVAEIVHFL(SEQ ID No8)和YLSGADLNL(SEQ ID No 9)。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗HLA-A2(人类白细胞抗原A2)阳性患者的癌症的肽组合物，
其中所述患者接受单独的或与另一种癌症组合的免疫检查点抑制剂作为最后治疗；并且
其中所述肽组合物包含肽aKXVAAWTLKAAa(SEQIDNo10，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)和至少4、5、6、7、8或9种选自以下的肽：RLLQETELV(SEQIDNo1)，YLQLVFGIEV(SEQIDNo2)，LLTFWNPPV(SEQIDNo3)，KVFGSLAFV(SEQIDNo4)，KLBPVQLWV(SEQIDNo5，其中B表示α-氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQIDNo6)，IMIGHLVGV(SEQIDNo7)，KVAEIVHFL(SEQIDNo8)和YLSGADLNL(SEQIDNo9)。


2.根据权利要求1所述使用的肽组合物，其中所述肽组合物包含下列肽：aKXVAAWTLKAAa(SEQIDNo10，其中X和a分别表示环己基丙氨酸和d-丙氨酸)，RLLQETELV(SEQIDNo1)，YLQLVFGIEV(SEQIDNo2)，LLTFWNPPV(SEQIDNo3)，KVFGSLAFV(SEQIDNo4)，KLBPVQLWV(SEQIDNo5，其中B表示α-氨基异丁酸)，SMPPPGTRV(SEQIDNo6)，IMIGHLVGV(SEQIDNo7)，KVAEIVHFL(SEQIDNo8)和YLSGADLNL(SEQIDNo9)。


3.根据权利要求1或2所述使用的肽组合物，其中所述癌症是选自以下的癌症：NSCLC(非小细胞肺癌)和小细胞肺癌、黑素瘤、尿路上皮癌、间皮瘤、乳腺癌、原发性脑癌如胶质母细胞瘤、卵巢癌、子宫癌尤其是子宫体和/或子宫颈癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃和食道癌、肾癌、肝细胞癌、肉瘤、生殖细胞瘤、白血病、淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤、皮肤癌如默克尔细胞癌、睾丸癌和膀胱癌，优选NSCLC、黑素瘤、尿路上皮癌、肾癌、头颈癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃和食道癌、乳腺癌、卵巢癌、脑癌和淋巴瘤，并且更优选NSCLC。


4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的肽组合物，其中所述患者具有晚期癌症，优选具有转移，例如处于III期，包括IIIA、IIIB、IIIc或IV期，优选IIIB、IIIc或IV期。


5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的肽组合物，其中所述患者是所述最后治疗的所述免疫检查点抑制剂的应答者或非应答者。


6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的肽组合物，其中所述患者在施用所述肽组合物之前接受一线或几线治疗，优选一线、二线、三线或四线治疗，更优选一线、二线或三线治疗，特别是一线或二线治疗。

【专利技术属性】
技术研发人员：多米尼克·科斯坦蒂尼，
申请(专利权)人：奥塞免疫疗法公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR