【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】达沙替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂对基因修饰的嵌合抗原受体T细胞的功能的控制和调节
本专利技术涉及达沙替尼(dasatinib)和其他酪氨酸激酶抑制剂在癌症免疫治疗中控制和调节基因修饰的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞的功能的用途。本专利技术包括达沙替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂通过预防和治疗可能在CAR-T细胞免疫疗法中发生的威胁生命的副作用来提高安全性的用途，以及达沙替尼用于增强CAR-T细胞免疫疗法的抗癌作用和功效的用途。
技术介绍
临床前以及临床研究中正在通过瞬时基因转移或稳定的基因转移进行工程改造得到表达嵌合抗原受体(CAR)的T细胞从而进行过继免疫疗法，其作为一种高度创新、高效的新型疗法，被用于治疗血液学和肿瘤学中的晚期化疗和放疗难治性的恶性肿瘤。CAR是合成的经过设计的受体，其通常包括与肿瘤细胞表面分子或结构相结合的细胞外抗原结合部分；间隔区和将受体锚定在T细胞表面上的跨膜结构域；以及细胞内信号传导模块，最常见的是具有衍生自CD28或4-1BB的共刺激部分的顺式CD3ζ结构域，从而在结合各自的靶分子或结构后激活并刺激CAR-T细胞。此外，正在开发包括NKG2D结构域、T细胞受体恒定结构域和其他CD3亚基在内的替代性CAR设计。目前，对抗原的结合、信号产生和转导、随后的T细胞活化以及对CAR的刺激的过程尚未完全了解，其中至少部分原因是CAR包含以新的人工方式组装在CAR结构中的结构域(例如信号域如CD3ζ、CD28和4-1BB)，但其具体过程是发生在内源性的T细胞中。已通过对表达在B细胞白血...
【技术保护点】
1.一种用于患者癌症治疗的方法的用途的组合物，所述组合物包含酪氨酸激酶抑制剂；/n其中，在所述方法中，所述组合物用于施用于患者，和/n其中，所述方法为用于治疗癌症的方法，其包括免疫疗法。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171207 EP 17205922.21.一种用于患者癌症治疗的方法的用途的组合物，所述组合物包含酪氨酸激酶抑制剂；
其中，在所述方法中，所述组合物用于施用于患者，和
其中，所述方法为用于治疗癌症的方法，其包括免疫疗法。
2.如权利要求1所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫疗法为过继免疫疗法。
3.如权利要求1-2中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫疗法为使用免疫细胞进行的免疫疗法。
4.如权利要求3所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫疗法为使用表达了嵌合抗原受体的免疫细胞进行的免疫疗法。
5.如权利要求4所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体能够结合抗原。
6.如权利要求5所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体能够结合细胞表面的抗原。
7.如权利要求5-6中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为癌症抗原。
8.如权利要求5-7中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原选自由CD4、CD5、CD10、CD19、CD20、CD22、CD27、CD30、CD33、CD38、CD44v6、CD52、CD64、CD70、CD72、CD123、CD135、CD138、CD220、CD269、CD319、ROR1、ROR2、SLAMF7、BCMA、αvβ3-整联蛋白、α4β1-整联蛋白、LILRB4、EpCAM-1、MUC-1、MUC-16、L1-CAM、c-kit、NKG2D、NKG2D-配体、PD-L1、PD-L2、Lewis-Y、CAIX、CEA、c-MET、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、Her2、FAP、FR-a、EphA2、GD2、GD3、GPC3、IL-13Ra、间皮素、PSMA、PSCA、VEGFR和FLT3组成的组。
9.如权利要求8所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原选自由CD19、CD20、CD22、CD123、SLAMF7、ROR1、BCMA和FLT3组成的组。
10.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为CD19。
11.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为ROR1。
12.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为BCMA。
13.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为FLT3。
14.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为CD20。
15.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为CD22。
16.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为CD123。
17.如权利要求9所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抗原为SLAMF7。
18.如权利要求5-17中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述癌症包括表达所述抗原的癌细胞。
19.如权利要求4-18中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体包含选自由CD27共刺激结构域、CD28共刺激结构域、4-1BB共刺激结构域、ICOS共刺激结构域、DAP10共刺激结构域、NKG2D共刺激结构域、MyD88共刺激结构域和OX40共刺激结构域组成的组的共刺激结构域。
20.如权利要求19所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体包含CD28共刺激结构域。
21.如权利要求19所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体包含4-1BB共刺激结构域。
22.如权利要求19所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述嵌合抗原受体包含OX40共刺激结构域。
23.如权利要求3-22中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为淋巴细胞。
24.如权利要求3-23中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为B淋巴细胞或T淋巴细胞。
25.如权利要求24所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为T淋巴细胞。
26.如权利要求25所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为CD4+T淋巴细胞和/或CD8+T淋巴细胞。
27.如权利要求26所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为CD4+T淋巴细胞。
28.如权利要求26所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞为CD8+T淋巴细胞。
29.如权利要求3-28中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述免疫细胞选自由CD8+杀伤性T细胞、CD4+辅助性T细胞、初始T细胞、记忆性T细胞、中枢记忆性T细胞、效应记忆性T细胞、记忆性干细胞样T细胞、恒定T细胞、NKT细胞、细胞因子诱导的杀伤性T细胞、γ/δT细胞、天然杀伤性细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和粒细胞组成的组。
30.如权利要求1-29中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为Src激酶抑制剂。
31.如权利要求1-30中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为NFAT上游激酶的抑制剂。
32.如权利要求1-31中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为Lck激酶抑制剂。
33.如权利要求1-32中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂选自由达沙替尼、塞卡替尼、博舒替尼、尼洛替尼和PP1抑制剂组成的组。
34.如权利要求33所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为达沙替尼。
35.如权利要求33所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为博舒替尼。
36.如权利要求33所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为PP1抑制剂。
37.如权利要求33所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼。
38.如权利要求3-37中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述酪氨酸激酶抑制剂引起对所述免疫细胞的抑制。
39.如权利要求38所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制为对所述免疫细胞的细胞介导的效应子功能的抑制。
40.如权利要求38-39中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，对所述免疫细胞的所述抑制为对其
I)细胞溶解活性；和/或
II)细胞因子的分泌；和/或
III)增殖的抑制。
41.如权利要求38-40中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制包括抑制所述免疫细胞中PD1的表达。
42.如权利要求38-41中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制包括抑制所述免疫细胞中细胞因子的分泌，所述细胞因子选自由GM-CSF、IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8和IL-10组成的组中的一种或多种。
43.如权利要求38-42中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制包括抑制所述免疫细胞中IFN-γ和/或IL-2的分泌。
44.如权利要求43所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制包括抑制所述免疫细胞中IFN-γ的分泌。
45.如权利要求43所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制包括抑制所述免疫细胞中IL-2的分泌。
46.如权利要求38-45任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制为部分抑制或完全抑制。
47.如权利要求38-46中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制不降低所述免疫细胞的生存活力。
48.如权利要求47所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，在给定的时间段内将所述组合物施用于所述患者，所述抑制作用不会降低所述免疫细胞的生存活力，其中所述的时间段为1小时，优选2小时，优选3小时，优选4小时，优选5小时，优选6小时，优选8小时，优选12小时，优选18小时，优选1天，优选2天，更优选3天，进一步更优选7天，进一步更优选2周，进一步更优选3周，进一步更优选4周，进一步更优选2个月，进一步更优选3个月，进一步更优选6个月。
49.如权利要求38-48中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述抑制为可逆的。
50.如权利要求49所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，在给定的时间内未将所述组合物施用于所述患者后，所述抑制作用被逆转。
51.如权利要求50所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述给定的时间为3天，优选2天，更优选24小时，进一步更优选18小时，进一步更优选12小时，进一步更优选8小时，进一步更优选6小时，进一步更优选4小时，进一步更优选3小时，进一步更优选2小时，进一步更优选90分钟，进一步更优选60分钟，进一步更优选30分钟。
52.如权利要求1-51中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述组合物被连续施用或间歇性施用。
53.如权利要求52所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述组合物被连续施用。
54.如权利要求52所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述组合物被间歇性施用。
55.如权利要求1-54中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，通过施用所述组合物，使得在所述治疗期间，所述组合物的初始施用后所述酪氨酸激酶抑制剂的血清水平维持在阈值血清水平或超过阈值血清水平。
56.如权利要求1-55中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，在所述方法中，通过施用所述组合物，使得在所述治疗期间，所述组合物的初始施用后所述酪氨酸激酶抑制剂的血清水平至少一次维持在高于阈值血清水平并且至少一次低于同一阈值血清水平。
57.如权利要求55-56中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述阈值血清水平为0.1nM-1μM，优选1nM-500nM，更优选5nM-100nM，进一步更优选10nM-75nM，进一步更优选25nM-50nM。
58.如权利要求57所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述阈值血清水平为50nM。
59.如权利要求55-58中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述阈值血清水平为当所述免疫细胞的所述抑制为完全抑制所述免疫细胞的I)细胞溶解活性；和/或
II)细胞因子的分泌；和/或
III)增殖
时的最低血清水平。
60.如权利要求1-59中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，所述癌症的治疗具有改善的临床结果。
61.如权利要求1-60中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述用途为用于减轻或预防与针对所述癌症的所述免疫疗法相关的毒性的用途。
62.如权利要求1-61中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，用于减轻所述患者的肿瘤负荷的用途。
63.如权利要求1-62中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，用于所述癌症治疗的所述用途不降低针对所述癌症进行的所述免疫疗法的治疗功效。
64.如权利要求1-63中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，用于所述癌症治疗的所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，用于提高针对所述癌症进行的所述免疫疗法的治疗功效的用途。
65.如权利要求1-64中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，用于所述癌症治疗的所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，用于降低针对所述癌症的所述免疫疗法的发病率和死亡率的用途。
66.如权利要求1-65中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，用于所述癌症治疗的所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法相比，用于提高针对所述癌症进行的所述免疫疗法的抗肿瘤功效的用途。
67.如权利要求3-66中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，用于所述癌症治疗的所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法中所述免疫细胞的移植和/或持久性相比，用于在针对所述癌症进行的所述免疫疗法中增加所述免疫细胞的移植和/或持久性的用途。
68.如权利要求3-67中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，用于所述癌症治疗的所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法中所述免疫细胞的移植相比，用于提高所述免疫细胞在所述免疫疗法中的移植的用途。
69.如权利要求3-68中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，所述用途为与针对所述癌症单独进行所述的免疫疗法中所述免疫细胞的耗竭相比，用于减少在针对所述癌症进行的所述免疫疗法中所述免疫细胞的衰竭的用途。
70.如权利要求1-69中任一项所述的用于所述用途的组合物，其特征在于，
I)在使用免疫疗法治疗癌症之前；和/或
II)使用免疫疗法治疗癌症的同时；和/或
III)使用免疫疗法治疗癌症之后；
施用所述组合物。
71.如权利要求70所述的用于...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·胡德克，卡特琳·梅斯特曼，
申请(专利权)人：尤利乌斯·马克西米利安维尔茨堡大学，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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