【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及人生长分化因子15(gdf-15)抑制剂的应用，以及这些抑制剂与免疫检查点阻断剂在治疗实体癌中的联合应用。
技术介绍
1、迄今为止，许多癌症仍是医疗需求尚未满足的领域，因此需要更有效地治疗癌症的手段。
2、现已知许多类型的癌症表达生长因子，包括诸如vegf、pdgf、tgf-β和gdf-15的因子。
3、gdf-15，生长分化因子15，是tgf-β超家族的一个分支成员。它是一种在细胞内表达出蛋白质前体，随后被加工并且最终从细胞分泌到环境中的蛋白质。gdf-15的活化形式、完全加工(成熟)形式和前体均可在细胞外被发现。前体通过其cooh-末端的氨基酸序列共价结合于细胞外基质(bauskin ar et al.,cancer research 2005)，因此其存在于细胞外部。gdf-15的活化形式、完全加工(成熟)形式是可溶性的，并且可在血清中被发现。因此，只要潜在的靶细胞表达可溶性gdf-15配体的受体，gdf-15的加工形式可潜在地作用于身体内与血液循环相连的任何靶细胞。
4、在妊娠期间，在生理条件下胎盘中可发现gdf-15。然而，许多恶性肿瘤(特别是侵袭性脑癌、黑色素瘤、肺癌、胃肠肿瘤、结肠癌、胰腺癌、前列腺癌和乳腺癌(mimeault m andbatra sk,j.cell physiol 2010))在肿瘤以及血清中表现出gdf-15水平的增加。同样地，gdf-15的高表达与药物抗性之间的相关性(huang cy et al.,clin.cancer res.2009)
5、通过免疫组织化学评估发现，gdf-15在不同who等级的神经胶质瘤中表达(rothet al.,clin.cancer res.2010)。此外，roth等人在sma560神经胶质瘤细胞中稳定地表达了靶向内源性gdf-15的表达短发夹rna的dna构建体或对照构建体。当使用这些预先建立的稳定细胞系时，他们观察到携带gdf-15下调的sma560细胞的小鼠比携带对照构建体的小鼠中的肿瘤形成有所延迟。
6、专利申请wo 2005/099746和wo 2009/021293涉及一种抗人gdf-15抗体(mab26)，其能够拮抗人gdf-15(hgdf-15)对小鼠体内肿瘤诱导的体重减轻的作用。同样地，johnen h等人(nature medicine,2007)报道了抗人gdf-15单克隆抗体对癌症诱导的厌食和体重减轻的影响，但并未观察到抗人gdf-15抗体对由癌症形成的肿瘤大小的任何影响。
7、wo 2014/049087和pct/ep2015/056654涉及针对hgdf-15的单克隆抗体及其医疗用途。
8、最近开发的癌症治疗方法是使用免疫检查点阻断剂，例如人pd-1抑制剂和人pd-l1抑制剂。使用这些免疫检查点阻断剂的基本原理是，通过阻断免疫检查点阻止免疫系统靶向癌症抗原和相应的的癌细胞，对癌症的免疫应答可能更有效。已报道免疫检查点阻断剂以及免疫检查点阻断剂的特定组合可提高黑色素瘤患者的患者存活(cully m,“combinations with checkpoint inhibitors at wavefront of cancerimmunotherapy.”,nat rev drug discov.2015jun；14(6):374-5.)，但并非所有的黑色素瘤患者都表现出完全的应答，许多其他癌症的结果也尚未公布，仍有理由(如突变负担)表明其他适应症的结果不太理想。
9、因此，迄今为止，本领域仍然需要更有效地治疗癌症的手段。更具体地说，仍然缺乏可用于更有效的癌症免疫疗法的手段。
技术实现思路
1、本专利技术通过提供下述实施例来满足上述需求并解决本领域中的上述问题：
2、特别地，在确定有效治疗癌症的手段的努力中，专利技术人意外地发现，随着患者血清中hgdf-15水平的增加，对用免疫检查点阻断剂治疗的应答的可能性显著降低。因此，根据本专利技术所述，hgdf-15抑制剂可用于抑制hgdf-15对用免疫检查点阻断剂进行治疗时患者应答的负面影响，并改善患者对用免疫检查点阻断剂进行治疗时的应答。
3、意想不到的是，专利技术人还发现hgdf-15与癌转移中cd8+ t淋巴细胞的百分比呈负相关。这是值得注意的，因为cd8+ t淋巴细胞的存在对于用抗pd-1抗体抑制免疫检查点后肿瘤消退是特别需要的。因此，根据本专利技术所述，hgdf-15的治疗性抑制可用于增加包括肿瘤转移在内的实体癌中cd8+ t淋巴细胞的百分比。这种实体癌中cd8+ t淋巴细胞的增加可有利地用于实体癌的治疗，特别是免疫治疗。因此，在本专利技术的非限制性方面，特别有利的治疗组合是hgdf-15抑制剂与免疫检查点阻断剂的组合。该组合的有利效果是hgdf-15的抑制将增加实体癌中cd8+ t淋巴细胞的百分比，从而引起与免疫检查点抑制的协同治疗效果。
4、为了进一步阐明hgdf-15抑制剂如何增加实体癌中cd8+ t淋巴细胞的百分比，专利技术人发现hgdf-15降低了t细胞对内皮细胞的粘附。因此，根据本专利技术所述，hgdf-15抑制剂的治疗可用于增加包括cd8+ t细胞在内的t细胞对内皮细胞的粘附。根据本专利技术所述，这种治疗将增加cd8+ t细胞从血流进入到实体癌中。由hgdf-15抑制剂的治疗引起的实体癌中cd8+ t细胞百分比的增加有利于并且可用于癌症治疗，例如癌症免疫治疗。由于cd8+ t细胞进入实体癌中并且实体癌中这些cd8+ t细胞的存在对于使用免疫检查点阻断剂的治疗方法特别有利，所以本专利技术中hgdf-15抑制剂的特别有利的用途是其与免疫检查点阻断剂的联合使用。
5、因此，本专利技术通过提供下述优选实施方案从而提供改进的癌症治疗手段：
6、1、一种人gdf-15抑制剂的应用，所述的应用为在增加人类患者实体癌中cd8+ t细胞百分比的方法中的应用，其中，将所述人gdf-15抑制剂施用于所述人类患者。
7、2、如项目1所述的人gdf-15抑制剂的应用，其中，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.2ng/ml的人gdf-15血清水平的患者；优选地，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.5ng/ml的人gdf-15血清水平的患者；更优选地，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.8ng/ml的人gdf-15血清水平的患者。
8、3、如项目1或2所述的人gdf-15抑制剂的应用，其中，所述癌症选自由黑色素瘤、结肠直肠癌、前列腺癌、头颈癌、尿路上皮癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、非小细胞肺癌和小细胞肺癌组成的组；较佳地，所述癌症选自由黑色素瘤、结肠直肠癌、前列腺癌本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种人GDF-15抑制剂的应用，所述应用为在增加人类患者实体癌中CD8+T细胞百分比的方法中的应用，其特征在于，将所述人GDF-15抑制剂施用于所述人类患者。
2.如权利要求1所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述患者是在开始施用所述人GDF-15抑制剂之前具有至少1.2ng/ml的人GDF-15血清水平的患者；优选地，所述患者是在开始施用所述人GDF-15抑制剂之前具有至少1.5ng/ml的人GDF-15血清水平的患者；更优选地，所述患者是在开始施用所述人GDF-15抑制剂之前具有至少1.8ng/ml的人GDF-15血清水平的患者；
3.如前述权利要求中任一项所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述抑制剂是能够结合人GDF-15的单克隆抗体或其抗原结合部分；优选地，
4.如前述权利要求中任一项所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述方法是用于治疗癌症的方法；优选地，
5.如前述权利要求中任一项所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述应用是与免疫检查点阻断剂联合使用；所述免疫检查点阻断剂
6.一种包含人GDF-15抑制剂和免疫检查点阻断剂的组合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述人GDF-15抑制剂是如权利要求3所定义的抑制剂；
8.如权利要求6或7所述的组合物，其特征在于，其应用于药物中。
9.一种试剂盒，其包含人GDF-15抑制剂和至少一种免疫检查点阻断剂。
10.如权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述人GDF-15抑制剂是如权利要求3所定义的抑制剂；
11.如权利要求9或10所述的试剂盒或用于药物中的组合物的应用，所述应用为在治疗实体癌的方法中的应用；
12.一种人GDF-15抑制剂的应用，所述应用为在人类患者体内通过免疫检查点阻断剂治疗实体癌的方法中的应用，其特征在于，将所述人GDF-15抑制剂施用于所述人类患者。
13.如权利要求12所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述方法是用于癌症免疫治疗的方法；
14.人GDF-15抑制剂和免疫检查点阻断剂的组合的应用，所述应用为在治疗人类患者实体癌的方法中的应用，其特征在于，将人GDF-15抑制剂和免疫检查点阻断剂施用于所述人类患者。
15.如权利要求14所述的人GDF-15抑制剂和免疫检查点阻断剂的组合的应用，其特征在于，所述方法是用于癌症免疫治疗的方法；
16.一种用于确定感兴趣物质是否是人GDF-15抑制剂的体外方法，其特征在于，所述方法包括：
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述内皮细胞是人脐静脉内皮细胞；
18.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述T细胞是CD8+T细胞或pan T细胞；
21.如权利要求1-5任一项所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述应用是与聚肌苷酸:聚胞苷酸的组合的应用；或如权利要求14或15所述的人GDF-15抑制剂与免疫检查点阻断剂的组合的应用，其中所述组合是与聚肌苷酸：聚胞苷酸的组合。
22.如权利要求1-5和21任一项所述的人GDF-15抑制剂的应用，其特征在于，所述应用是与抗人CD40抗体的组合的应用；较佳地，是与单克隆抗人CD40抗体的组合的应用；或如权利要求14-15和21中任一项所述的组合的应用，其中所述组合是与抗人CD40抗体的组合；较佳地，是与单克隆抗人CD40抗体的组合。
23.一种人GDF-15抑制剂与选自以下任何一组的组合在人类患者体内治疗实体癌的方法中的应用，所述组包括：
...【技术特征摘要】
1.一种人gdf-15抑制剂的应用，所述应用为在增加人类患者实体癌中cd8+t细胞百分比的方法中的应用，其特征在于，将所述人gdf-15抑制剂施用于所述人类患者。
2.如权利要求1所述的人gdf-15抑制剂的应用，其特征在于，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.2ng/ml的人gdf-15血清水平的患者；优选地，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.5ng/ml的人gdf-15血清水平的患者；更优选地，所述患者是在开始施用所述人gdf-15抑制剂之前具有至少1.8ng/ml的人gdf-15血清水平的患者；
3.如前述权利要求中任一项所述的人gdf-15抑制剂的应用，其特征在于，所述抑制剂是能够结合人gdf-15的单克隆抗体或其抗原结合部分；优选地，
4.如前述权利要求中任一项所述的人gdf-15抑制剂的应用，其特征在于，所述方法是用于治疗癌症的方法；优选地，
5.如前述权利要求中任一项所述的人gdf-15抑制剂的应用，其特征在于，所述应用是与免疫检查点阻断剂联合使用；所述免疫检查点阻断剂优选自以下组中的一个或多个：
6.一种包含人gdf-15抑制剂和免疫检查点阻断剂的组合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述人gdf-15抑制剂是如权利要求3所定义的抑制剂；
8.如权利要求6或7所述的组合物，其特征在于，其应用于药物中。
9.一种试剂盒，其包含人gdf-15抑制剂和至少一种免疫检查点阻断剂。
10.如权利要求9所述的试剂盒，其特征在于，所述人gdf-15抑制剂是如权利要求3所定义的抑制剂；
11.如权利要求9或10所述的试剂盒或用于药物中的组合物的应用，所述应用为在治疗实体癌的方法中的应用；
12.一种人gdf-15抑制剂的应用，所述应用为在人类患者体内通过...
【专利技术属性】
技术研发人员：尤戈·维施胡森，马库斯·哈克，莱因哈德·达默，马赛厄斯·梅林，蒂娜·谢弗，马丁纳·塞勒，
申请(专利权)人：尤利乌斯·马克西米利安维尔茨堡大学，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。