用抗PD-1抗体治疗癌症的方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗患者中的癌症的方法，其包括约每六周向所述患者施用特定量的PD‑1拮抗剂、例如抗PD‑1抗体或其抗原结合片段(例如，派姆单抗)。在一些实施方案中，抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的量为约400 mg。在某些实施方案中，所述PD‑1拮抗剂是派姆单抗或其抗原结合片段。还提供了包含一定剂量的抗PD‑1抗体或其抗原结合片段的组合物和试剂盒，及其用于治疗癌症的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用抗PD-1抗体治疗癌症的方法专利
本专利技术涉及可用于治疗癌症的疗法。具体而言，本专利技术涉及用于治疗癌症的方法，其包括使用本文指定的剂量方案向有此需要的患者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段。相关申请的交叉引用本申请要求2018年2月13日提交的美国临时申请号62/630,038和2018年9月18日提交的美国临时申请号62/732,828的益处，其内容在此以其整体通过引用并入。电子提交的序列表的引用本申请的序列表经由EFS-Web作为ASCII格式的序列表电子提交，其具有文件名“24567WOPCT-SEQLIST-25JAN2019.TXT”、2019年1月25日的创建日期和23.7kb的大小。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分，并且以其整体通过引用并入本文。专利技术背景PD-1被认为是在免疫调节与外周耐受性的维持中的重要角色。PD-1适度表达于幼稚T、B和NKT细胞上并通过在淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号传导上调(Sharpe等人,Thefunctionofprogrammedcelldeath1anditsligandsinregulatingautoimmunityandinfection.NatureImmunology(2007);8:239-245)。两种PD-1的已知配体，PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，在各种组织中产生的人类癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的大样品集合中，已显示PD-L1表达与预后不良和总体存活减少相关，而不管后续的治疗(Dong等人,NatMed.8(8):793-800(2002);Yang等人InvestOphthalmolVisSci.49:2518-2525(2008);Ghebeh等人Neoplasia8:190-198(2006);Hamanishi等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA104:3360-3365(2007);Thompson等人,Cancer5:206-211(2006);Nomi等人,Clin.CancerResearch13:2151-2157(2007);Ohigashi等人,Clin.CancerResearch11:2947-2953(2005);Inman等人,Cancer109:1499-1505(2007);Shimauchi等人Int.J.Cancer121:2585-2590(2007);Gao等人Clin.CancerResearch15:971-979(2009);NakanishiJ.CancerImmunolImmunother.56:1173-1182(2007);和Hino等人,Cancer00:1-9(2010))。类似地，在肿瘤浸润淋巴细胞上的PD-1表达被发现标记在乳腺癌和黑色素瘤中的功能障碍性T细胞(Ghebeh等人,BMCCancer.20088:5714-15(2008);Ahmadzadeh等人,Blood114:1537-1544(2009))并与肾癌的预后不良相关(Thompson等人,ClinicalCancerResearch15:1757-1761(2007))。因此，已提出PD-L1表达肿瘤细胞与表达PD-1的T细胞相互作用，以减轻T细胞活化并逃避免疫监视，从而造成针对肿瘤的免疫应答受损。靶向PD-1轴的免疫检查点疗法已导致多种人癌症中的临床应答的开创性改善(Brahmer等人,NEnglJMed2012,366:2455-65;Garon等人NEnglJMed2015,372:2018-28;Hamid等人,NEnglJMed2013,369:134-44;Robert等人,Lancet2014,384:1109-17;Robert等人,NEnglJMed2015,372:2521-32;Robert等人,NEnglJMed2015,372:320-30;Topalian等人,NEnglJMed2012,366:2443-54;Topalian等人,JClinOncol2014,32:1020-30;Wolchok等人,NEnglJMed2013,369:122-33)。靶向PD-1轴的免疫疗法包括针对PD-1受体的单克隆抗体(KEYTRUDA™(派姆单抗),MerckandCo.,Inc.,Kenilworth,NJ,USA和OPDIVO™(尼沃单抗),Bristol-MyersSquibbCompany,Princeton,NJ,USA)以及结合PD-L1配体的那些(MPDL3280A;TECENTRIQ™(阿特珠单抗),Genentech,SanFrancisco,CA,USA;IMFINZI™(度伐单抗),AstraZenecaPharmaceuticalsLP,Wilmington,DE;BAVENCIO™(avelumab),MerckKGaA,Darmstadt,Germany)。两种治疗方法均已证明在许多癌症类型中的抗肿瘤作用。开发额外的给药时间表将是有益的，所述给药时间表允许施用对患者更方便的安全且有效剂量的抗PD-1抗体。专利技术概述本专利技术提供了用抗PD-1抗体或其抗原结合片段治疗癌症患者的替代的、频率较低的给药方案，其中预期给药时间表提供安全且有效剂量的抗PD-1抗体或其抗原结合片段。具体地，本专利技术提供了治疗人患者中的癌症的方法，其包括每六周向所述患者施用约400mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：(a)包含如SEQIDNO:1、2和3中所示的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR)和包含如SEQIDNO:6、7和8中所示的氨基酸序列的重链CDR；或(b)包含如SEQIDNO:11、12和13中所示的氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQIDNO:14、15和16中所示的氨基酸序列的重链CDR。在本专利技术的优选实施方案中，所述抗体或抗原结合片段是派姆单抗。在本专利技术的实施方案中，向所述患者施用的抗PD-1抗体或其抗原结合片段的量为约350mg至约450mg。在进一步实施方案中，抗体或抗原结合片段的量为约400mg。在进一步实施方案中，抗体或抗原结合片段的量为400mg。在本文的所有上述治疗方法、组合物和用途中，所述PD-1抗体或抗原结合片段抑制PD-L1与PD-1的结合，并且优选还抑制PD-L2与PD-1的结合。在本专利技术的治疗方法、组合物和用途的一些优选实施方案中，所述PD-1抗体或抗原结合片段是单克隆抗体，其特异性结合PD-1并阻断PD-L1与PD-1的结合。在一个具体实施方案中，所述抗PD-1抗体包含重链和轻链，且其中所述重链和轻链包含图1中显示的氨基酸序列(SEQIDNO:5和SEQIDNO:10)。在任何上述治疗方法、组合物和用途的一些实施方案中，所述癌症表达PD-L1和PD-L2中的一者或两者。在一些实施方案中，PD-L1表达在癌症中升高。在本文本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗人患者中的癌症的方法，其包括每近似六周向所述患者施用约400 mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：/n(a) 包含如SEQ ID NO:1、2和3中所示的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR)和包含如SEQ ID NO:6、7和8中所示的氨基酸序列的重链CDR；或/n(b) 包含如SEQ ID NO:11、12和13中所示的氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQ IDNO:14、15和16中所示的氨基酸序列的重链CDR。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180213 US 62/630038;20180918 US 62/7328281.治疗人患者中的癌症的方法，其包括每近似六周向所述患者施用约400mg的抗PD-1抗体或其抗原结合片段，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含如SEQIDNO:1、2和3中所示的氨基酸序列的轻链互补决定区(CDR)和包含如SEQIDNO:6、7和8中所示的氨基酸序列的重链CDR；或
(b)包含如SEQIDNO:11、12和13中所示的氨基酸序列的轻链CDR和包含如SEQIDNO:14、15和16中所示的氨基酸序列的重链CDR。


2.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含：
(a)包含如SEQIDNO:9或SEQIDNO:9的变体中所示的氨基酸序列的重链可变区，和
(b)轻链可变区，其包含：
(i)如SEQIDNO:4或SEQIDNO:4的变体中所示的氨基酸序列，
(ii)如SEQIDNO:22或SEQIDNO:22的变体中所示的氨基酸序列，或
(iii)如SEQIDNO:23或SEQIDNO:23的变体中所示的氨基酸序列。


3.权利要求1或2的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含可变重链区和轻链可变区，所述可变重链区包含如SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:4中所示的氨基酸序列。


4.权利要求1或2的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体，其包含：
(a)包含如SEQIDNO:10或SEQIDNO:10的变体中所示的氨基酸序列的重链，和
(b)包含如SEQIDNO:5、SEQIDNO:5的变体、SEQIDNO:24、SEQIDNO:24的变体、SEQIDNO:25或SEQIDNO:25的变体中所示的氨基酸序列的轻链。


5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是包含重链和轻链的单克隆抗体，所述重链包含如SEQIDNO:10中所示的氨基酸序列，且所述轻链包含如SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列。


6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述癌症选自：黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、尿路上皮癌、乳腺癌、胃肠道癌、多发性骨髓瘤、肝细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、肾癌、霍奇金淋巴瘤、间皮瘤、卵巢癌、小细胞肺癌、食道癌、肛门癌、胆道癌、结肠直肠癌、宫颈癌、甲状腺癌或唾液腺癌。


7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述患者患有具有高突变负荷的肿瘤。


8.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述患者具有微卫星不稳定性-高(MSI-H)或错配修复缺陷的实体瘤。


9.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述癌症是不可切除或转移性黑色素瘤。


10.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述癌症是转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。


11.权利要求10的方法，其中所述患者患有具有高PD-L1表达的肿瘤[(肿瘤比例评分(TPS)≥50%)]，且先前未用含铂化疗治疗。


12.权利要求10的方法，其中所述患者患有具有PD-L1表达的肿瘤(TPS≥1%)，且先前用含铂化疗治疗。


13.权利要求11-12中任一项的方法，其中所述患者的肿瘤没有EGFR或ALK基因组畸变。


14.权利要求10-13中任一项的方法，其中所述方法进一步包括向所述患者施用培美曲塞和卡铂。


15.权利要求14的方法，其中所述患者具有非鳞状非小细胞肺癌，且所述培美曲塞约每21天以500mg/m2的量施用于所述患者。


16.权利要求14或权利要求15的方法，其进一步包括在向所述患者施用培美曲塞之前约7天开始，并继续直至向所述患者施用最后一剂培美曲塞后约21天...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·拉拉，L·贾因，李梦瑶，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：美国;US