MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发疾病药物中的应用，属于甘露聚糖结合凝集素的新用途技术领域。本发明专利技术的技术方案要点为：MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其中MBL通过增强iTreg细胞抑制效应T细胞增殖实现药物的功效。本发明专利技术经过研究得到了调节Tregs细胞抑制功能的新因素，即MBL直接增强Tregs细胞对效应T细胞增殖的抑制作用；本发明专利技术凸显出MBL的一种新功能，不但在固有免疫中发挥重要的抗感染作用，而且在针对Tregs细胞功能的干预中可能是治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的针对靶点。

The use of MBL in the preparation of drugs for preventing or treating T cell diseases

The invention discloses the application of MBL in preparing medicine for preventing or treating T cell disease caused by disease, belonging to the technical field of mannan binding lectin. Key points of the technical scheme of the invention is: infectious diseases, MBL in the preparation of preventive or therapeutic effect of T cells caused by autoimmune diseases and / or allergic disease drug application, which enhanced iTreg cell proliferation inhibition effect of T cells with drugs by MBL. The present invention is obtained after the study factors regulating Tregs cell suppression function, i.e. MBL directly enhance the inhibitory effects of Tregs on the proliferation of effector T cells; a new function of the invention highlights MBL, not only play an important role in innate immunity against infection, but also in the needle on the function of Tregs cells in intervention is the treatment of autoimmune diseases and inflammatory diseases of the target.

【技术实现步骤摘要】
MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发疾病药物中的应用
本专利技术涉及甘露聚糖结合凝集素的新用途
，具体涉及MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发疾病药物中的应用。
技术介绍
甘露糖结合凝集素（mannan-bindinglectin，MBL）是主要由肝细胞分泌的高度保守的血浆蛋白，为C型凝集素超家族中胶凝素（collectins）家族成员。MBL也是一种急性期反应蛋白，在应激（如病原体感染、外科手术等）时，其血浆浓度可升高2-3倍。具有前抗体（ante-antibody）之称的MBL通过其糖识别域（carbohydraterecongnitiondomain，CRD）广泛识别分布于多种病原体如细菌、病毒、寄生虫、真菌等表面的糖结构，包括D-甘露糖、L-岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等。其胶原样区（collagen-likeregion，CLR）结合甘露聚糖相关丝氨酸蛋白酶（MBL-associatedserineprotease，MBL-MASP），激活补体凝集素途径而发挥溶破和间接调理功能；或者与吞噬细胞胶凝素受体结合，以不依赖补体的方式启动调理吞噬。Science曾刊文（ThompsonC.Proteinprovestobeakeylinkininnateimmunity[J].Science,1995,269(5222):301-302.）称其为“天然免疫系统中的关键分子”。现有资料已表明，MBL是未免疫宿主体内最重要的抗感染天然免疫分子。目前已发现MBL结构基因的3个点突变（CGT52TGG、GGC54GAC和GGA57GAA）以及启动子和5′非翻译区突变所致血浆MBL低下而引起的调理吞噬缺损为迄今所发现的最常见的遗传性免疫缺损病。MBL缺损者终生处于高度的感染风险之中，随时可患各种感染甚至威胁生命的感染。近些年研究表明，MBL的抗病机制与其血清浓度水平相关，低水平的MBL容易导致机体的防御功能明显减弱，容易感染克罗恩病、自身免疫性神经障碍、原发性免疫缺陷以及侵袭性真菌感染；相反，最新研究表明高水平的MBL能够提高慢性阻塞性肺疾病患者的存活率。随着对MBL研究的不断深入，发现其除了可识别并清除病原体，还具备许多内源性功能（endongenousfunctions），如结合自身免疫球蛋白；识别缺血再灌注损伤中暴露的自身抗原或疾病状态下修饰的自身抗原；参与对凋亡细胞的吞噬；能够与单核细胞系THP1细胞相互作用，抑制C.albicans诱导的细胞因子分泌，同时对B淋巴细胞系Raji细胞，及T细胞系Jurkat细胞均具有免疫调节作用。因此，MBL作为天然免疫中具有多重功能的模式识别分子，不仅仅参与机体的天然免疫防御，亦在天然免疫与获得性免疫之间发挥其作用。固研究MBL与获得性免疫的关系，具有重要的科学意义和潜在的医学实践意义。T淋巴细胞是获得性免疫的主要参与者，其中调节性T细胞（regulatoryTcell，Tregs）参与机体免疫能力的调节。作为人体自身免疫的重要防线，Tregs细胞在维持机体免疫耐受方面有着不可忽视的作用。一方面，Tregs细胞的缺失会导致X连锁隐性遗传性疾病的发生。这是一种严重的多发性自身免疫疾病，导致幼年发病的肠道和多个内分泌腺的炎症，显著缩短患者寿命。另一方面，在多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的患者和动物模型中，均发现有Tregs细胞数目的减少，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿关节炎、炎性肠病、牛皮鲜和动脉粥样硬化等。这些研究成果都提示对Tregs细胞数目的干预可能是治疗多种自身免疫性疾病和炎症性疾病的针对靶点。近年来研究发现，Tregs细胞作为体内具有免疫调节功能的CD4+T细胞亚群，其可以分为天然调节性T细胞（naturalregulatoryTcell，nTreg）和诱导产生的适应性调节性T细胞（inducedregulatoryTcell，iTreg），nTreg细胞在胸腺中发育，在维持机体免疫耐受、移植免疫和自身免疫病等方面发挥着重要作用；iTreg细胞是由CD4+T细胞在某些特定生理条件下在外周诱导分化而来，同样具有nTreg细胞相似的功能特点。因此，寻找新的调节Tregs细胞诱导分化因素，对于机体维持免疫耐受、治疗多种自身免疫性疾病具有重要的科学意义和临床实践价值。已有文献报道TGF-β、IL-1β、IL-2在Tregs细胞的诱导分化中至关重要，联合应用CD3/CD28单抗和TGF-β1可提高Tregs细胞的表达。但是，是否还有未知的的促进Tregs细胞的诱导分化的因素亟待进一步深入开发研究。Tregs细胞表型为CD4+CD25+Foxp3+T细胞，其表面标记CD25是高亲和力白介素2受体（IL-2R）的一个组成部分，并且在Treg发育中有重要作用。研究认为，Foxp3是Treg的特异性转录因子，该转录因子由X染色体编码，其在促使Treg分化成熟及维持Treg免疫抑制功能中起关键作用。nTreg细胞在胸腺中发育，在维持机体免疫耐受、移植免疫和自身免疫病等方面发挥着重要作用；iTreg细胞同样具有nTreg细胞相似的功能特点。因此，寻找新的调节Treg细胞功能影响的因素，对于机体维持免疫耐受、治疗多种自身免疫性疾病具有重要的科学意义和临床实践价值。已有研究发现，体外TGF-β联合IL-2通过上调CD25和Foxp3来诱导CD4+CD25-T细胞转化为CD4+CD25+T细胞，这些经刺激诱导转化而来的CD4+CD25+T细胞与nTreg具有类似的抑制功效。但是，是否还有未知的的促进Treg细抑制功效的因素亟待进一步深入开发研究。本课题组近年来一直从事MBL相关研究的工作。在MBL参与免疫调节方面，发现MBL能诱导单核细胞向树突状细胞分化并促进其功能成熟、高浓度MBL以剂量依赖方式抑制LPS诱导的树突状细胞成熟以及LPS刺激的THP1/CD14细胞产生TNF-α和IL-12，MBL还可与B淋巴细胞系Raji细胞及T细胞系Jurkat细胞相互作用，调节免疫反应。以上均说明MBL具有多种免疫调节作用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提出了MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发疾病药物中的应用，主要探讨了MBL对iTreg细胞抑制效应T细胞增殖的影响，结果表明MBL能够增强iTreg细胞抑制效应T细胞增殖作用，这不仅是在理论上有显著性突破（在此之前从未有关MBL诱导Tregs细胞的文献报道），而且具有潜在的临床医学意义，为治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病及变态反应性疾病等提供了一种新的治疗途径。本专利技术为实现上述目的采用如下技术方案，MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其中MBL通过增强iTreg细胞抑制效应T细胞增殖实现药物的功效。进一步优选，所述感染性疾病包括利什曼原虫感染、疟原虫感染、李斯特菌感染、油门螺杆菌感染、单纯疱疹病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染。进一步优选，所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、非肥胖糖尿病、类风湿性关节炎、1型糖尿病、特应性皮炎、Graves病和斑秃。进一步优选，所述变态反应性疾病包括过敏性鼻炎本文档来自技高网...

【技术保护点】
MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其中MBL通过增强iTreg细胞抑制效应T细胞增殖实现药物的功效。

【技术特征摘要】
1.MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其中MBL通过增强iTreg细胞抑制效应T细胞增殖实现药物的功效。2.根据权利要求1所述的MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其特征在于：所述感染性疾病包括利什曼原虫感染、疟原虫感染、李斯特菌感染、油门螺杆菌感染、单纯疱疹病毒感染、人类免疫缺陷病毒感染、乙型肝炎病毒感染和丙型肝炎病毒感染。3.根据权利要求1所述的MBL在制备预防或治疗效应T细胞引发的感染性疾病、自身免疫性疾病或/和变态反应性疾病药物中的应用，其特征在于：所述自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、非肥...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凡平，王明永，穆永慧，张卫斌，王帅，杨帆，吴敏娜，陈晨，段巨洪，牛志国，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：河南,41