制备氟醚唑的方法技术

本发明专利技术涉及通过2‑(2,4‑二氯苯基)‑3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)丙‑1‑醇的氟化制备氟醚唑或其旋光异构体之一的新方法。

Preparation method to the

The present invention relates to a 2 (2,4 two chlorophenyl) 3 (1H 1,2,4 three 1 triazole based new method of C) 1 alcohol preparation to fluoride or its optical isomers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备氟醚唑的方法本专利技术涉及通过2-(2,4-二氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇的氟化制备氟醚唑或其旋光异构体之一的新方法。描述氟醚唑，即具有以下化学结构的2-(2,4-二氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基-1,1,2,2-四氟乙基醚：是具有广谱的三唑杀真菌剂，其作用通过抑制麦角固醇的生物合成来发挥，麦角固醇是在真菌细胞膜的形成，稳定性和功能中起重要作用的成分。氟醚唑通常以其外消旋形式使用，但也可以用作旋光异构体，即(R)或(S)异构体。在文献中描述了以外消旋或旋光形式制备氟醚唑的几个方法。EP234242描述了氟醚唑的制备通过采用四氟乙烯在无水二甲基甲酰胺中、在碘化钠(以油状悬浮液的形式加入)存在下、氟化相应的醇、2-(2,4-二氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙醇。BianchiD.等J.Agric.FoodChem1991,39,197-201描述了在精细研磨的氢氧化钾存在下，在二甲基亚砜和甲苯的混合物中，通过用四氟乙烯氟化相应的旋光醇来合成氟醚唑的(R)异构体和(S)异构体。上述方法导致形成各种杂质，其中1-[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]-1H-1,2,4-三唑的量等于约5重量％，因此，有必要通过色谱法纯化产物。因此，有必要找到新的易于工业化的方法，其允许以更高的选择性(更高的纯度)获得氟醚唑或其旋光异构体之一，因此可能避免使用随后的纯化阶段。申请人现在惊奇地发现，向进行氟化的反应混合物中加入一定量的水可以允许氟醚唑或其旋光异构体之一以相对于可以用已知技术的方法获得的而言高产率和更高选择性而被获得。因此，本专利技术的目的涉及一种制备具有式(I)的氟醚唑或其旋光异构体之一的方法：其包括使溶解或悬浮在至少一种有机溶剂中的具有式(II)的化合物2-(2,4-二氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇或其旋光异构体之一，与四氟乙烯在水和无机碱的存在下反应，形成所述具有式(I)的氟醚唑或其旋光异构体之一。下面描述根据本专利技术的方法的优选实施方案。具有通式(II)的化合物可以通过本领域技术人员熟知的合成方法获得，例如在EP234242或IT1375270中描述的那些，其通过引用并入本文。根据本专利技术，具有通式(II)的化合物溶解或悬浮在至少一种极性或非极性有机溶剂或其混合物中。极性溶剂的优选实例是：二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或其混合物。非极性溶剂的优选实例是：甲苯，二甲苯或其混合物。具有通式(II)的化合物的四氟乙烯的氟化反应优选在包含至少一种非极性有机溶剂或一种极性有机溶剂的溶剂的混合物中进行。根据本专利技术的术语“氟化”是指具有通式(II)的化合物在四氟乙烯上的亲核加成。优选地，将所述具有通式(II)的化合物溶于至少一种极性溶剂中，并向如此获得的溶液中加入至少一种非极性溶剂。根据另一个优选的方面，具有通式(II)的化合物悬浮在至少一种极性溶剂和至少一种非极性溶剂的混合物中。所述至少一种极性溶剂更优选为二甲基亚砜，并且所述至少一种非极性溶剂为甲苯。极性溶剂(例如二甲基亚砜)和非极性溶剂(例如甲苯)存在于上述溶剂混合物中，体积比优选为(1:1)至(1:20)，更优选为(1:2)至(1:10)，甚至更优选约(1:5)。根据本专利技术方法的优选实施方案，使至少含有溶解或悬浮在至少一种有机溶剂中的具有通式(II)的化合物的反应混合物达到范围是0℃至-20℃、更优选约-10℃的温度。在上述温度下，向反应混合物中加入一定量的至少一种无机碱，例如碱金属的氢氧化物，选自例如氢氧化钠和氢氧化钾。所述碱金属的氢氧化物优选为氢氧化钾。根据本专利技术的优选方面，向反应混合物中加入无机碱，所述无机碱的重量相对于具有通式(II)的化合物的重量为1％至10％，更优选2％至5％的范围。所述无机碱可以固体形式或作为水溶液使用。根据本专利技术，氟化反应在反应混合物中存在一定量的水的情况下进行。水被加入到反应混合物中作为在具有通式(II)的化合物的溶解或悬浮阶段的另外溶剂或作为加入反应混合物中的上述无机碱的水溶液的一部分。加入的水的以重量计的量相对于具有通式(II)的化合物的重量，优选为1重量％至5重量％，更优选2重量％至4重量％，甚至更优选为约2.5重量％。一旦将反应混合物引入反应器中，反应器中加入气态四氟乙烯，并将混合物在搅拌下反应。反应进行优选为1至5小时的一段时间；温度优选为-10℃至-5℃；压力优选为1巴至1.5巴。随后将反应混合物中悬浮液中固体颗粒形式的可能杂质过滤并从所述混合物的液相中分离。液相通常用水进行一次或多次提取处理，以便在水相中提取极性溶剂，并将其与含有氟醚唑和氟化反应的可能副产物的剩余有机相分离。如果需要，极性溶剂可以从水相中回收，例如通过蒸馏。根据本专利技术，用于消除固体杂质的过滤阶段可以在该方法的一个或多个时刻进行，例如：(i)在氟化反应过程中，(ii)在采用水提取阶段之前针对反应混合物，(iii)在用水提取和水相分离后针对有机相，或针对最终产物，在这已经从有机相以液体形式回收后。从水相回收的极性溶剂可以任选地再循环至根据本专利技术的方法。在使用本领域技术人员已知的分离技术、将可能存在的极性溶剂已经从有机相分离出来之后，可以从有机相回收氟醚唑。有机相例如在真空下浓缩，以直接提供高纯度氟醚唑或其旋光异构体之一，即其具有的纯度优选等于或高于96％。在许多应用中，这种纯度足够高，因此不需要使产物进一步经历纯化阶段。然而，如果需要，可以用本领域已知的技术和装置进一步纯化产物。由于在进行氟化的反应混合物中使用水，因此本专利技术的方法可以获得相对于已知技术的方法具有更高选择性的氟醚唑或其旋光异构体之一，可能循环利用该方法中使用的极性溶剂；这使得根据本专利技术的方法在其工业实用性方面特别有利。实验部分实施例1:用固体KOH制备氟醚唑将100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇悬浮在玻璃反应器中的甲苯(875mL)和DMSO(180mL)的混合物中，玻璃反应器容积为2升、配备有冷却套和机械锚固搅拌器。将该物质冷却至-10℃的温度，并加入4.4克细磨(精细研磨)的氢氧化钾和2.5mL的水。在反应器中建立真空，直到约25毫巴的残余压力，其通过在约1.1巴的压力下从储备器供给气态四氟乙烯而解除。将反应混合物在-10℃至-5℃的温度搅拌约2小时，然后在纤维素过滤器上过滤，并用200mL水的多个等分试样连续提取三次，每次将水相与有机相分离。将有机相完全蒸发，得到重量为135克、纯度高于96重量％的氟醚唑的液体残余物。由此获得的产物含有1重量％至1.5重量％的主要杂质：1[2-(2,4-二氯苯基)丙烯-2-基]1H-1,2,4-三唑。实施例2：用KOH水溶液制备氟醚唑将100.0克2-(2,4-二氯苯基-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇悬浮在玻璃反应器中甲苯(875mL)和DMSO(180mL)的混合物中，所述玻璃反应器容积为2升、配备有冷却套和机械锚固搅拌器。将该物质冷却至-10℃的温度，加入5.0克50重量％氢氧化钾的水溶液。在反应器中建立真空，直到约25毫巴的残余压力，其通过在约1.1巴的压力下从储本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备具有式(I)的氟醚唑或其旋光异构体之一的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备具有式(I)的氟醚唑或其旋光异构体之一的方法：其包括使溶解或悬浮在至少一种有机溶剂中的具有式(II)的化合物2-(2,4-二氯苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-1-醇或其旋光异构体之一，与四氟乙烯在水和无机碱的存在下反应，形成所述具有式(I)的氟醚唑或其旋光异构体之一。2.根据前述权利要求的方法，其中所述水以所述具有式(II)的化合物的1重量％至10重量％的范围内的量存在，优选在2重量％-4重量％的范围内。3.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其中所述至少一种有机溶剂是极性有机溶剂，优选选自：二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或其混合物。4.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其中所述至少一种有机溶剂是非极性有机溶剂，优选选自：甲苯，二甲苯或其混合物。5.根据前述权利要求中一项或多项的方法，其中所述反应在包含至少一种极性有机溶剂和至少一种非极性有机溶剂的溶剂混合物中进行。6.根据前述权利要求的方法，其中所...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·博奈蒂，G·撒纳迪，
申请(专利权)人：伊萨格罗股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT