一种内酰胺类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种内酰胺类化合物衍生物及其应用，更具体地涉及的内酰胺类化合物可作用于H3受体，用于治疗治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。本发明专利技术涉及的内酰胺类化合物具有式I结构。

Lactam derivative and application thereof

The invention relates to a lactam derivatives and its application, more specifically relates to the lactam compounds on the H3 receptor for the treatment of epilepsy, schizophrenia, Alzheimer's disease, sleep disorders, obesity, neuralgia and attention deficit hyperactivity disorder disease. The lactam compound of the present invention has a formula I structure.

【技术实现步骤摘要】
一种内酰胺类衍生物及其应用
本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种内酰胺类衍生物及其应用。
技术介绍
组胺(Histamine)，是一种关键性的生物胺，并在中枢神经系统和周围神经系统中作为重要的神经递质。人体内的组胺由L-组氨酸经脱羧基作用而成，如图1所示。组胺受体隶属于G蛋白偶联受体家族(G-Protein-Coupled-Receptors,GPCRs),共有4个亚型：H1，H2，H3，H4。组胺受体各个亚型之间序列同源性不高，为20-38％，其中H1和H2最早被发现，H3和H4相对发现较晚，最近发现H4受体参与了炎性调节和免疫调节的过程。H3受体在1983年被Arrang等发现，其Cdna序列由Lovenberg及其同事在1999年克隆成功。H3受体的三维蛋白晶体结构尚未被解析，Bembenek小组已对其三维结构进行了同源模建，如图2所示。组胺H3受体广泛的分布于中枢神经系统和周围神经系统中。研究发现，H3受体不仅是一种突出前受体(presynapticreceptor)，可以调节神经元上组胺能神经递质的合成与释放(图3A)；同时H3受体还是神经元上的一种异身受体(heteroreceptor)，激活状态下H3受体通过释放组胺，可以诱导多种神经元递质的释放，如乙酰胆碱能、多巴胺能、GABA、色胺能以及去甲肾上腺素能等神经递质(图3B)。因此，通过H3受体可以调节多种神经递质，从而进行多种精神/神经类疾病的治疗，如通过作用于H3受体可以治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。
技术实现思路
本专利技术旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本专利技术的一个目的在于提供一种能够用于作用于H3受体的化合物。一方面，本专利技术提供一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，R1、R2、R3和R4分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基、卤素，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。专利技术人惊奇的发现，本专利技术的化合物对作用于H3受体，具有治疗癫痫、精神分裂症、老年痴呆症、睡眠障碍、过度肥胖、神经痛以及注意缺陷多动症等疾病。定义和一般术语除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》(第75版，1994)一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。本专利技术所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。根据本专利技术的一些实施例，“患者”是指人。术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且该描述包括单键、双键或三键。像本专利技术所描述的，本专利技术中的“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本专利技术中所采用的描述方式“…分别独立地为”应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。在本说明书的各部分，本专利技术公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本专利技术包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-5烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基和C5烷基。除非明确描述，本专利技术使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本专利技术描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。根据本专利技术的一个实施例，烷基基团含有1-12个碳原子；根据本专利技术的另一个实施例，烷基基团含有1-6个碳原子；根据本专利技术的一个实施例，烷基基团含有1-4个碳原子；根据本专利技术的另一个实施例，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其为式I所示化合物或者式I所示化合物的药学上可接受的盐或它的前药，其中：R1、R2、R3和R4分别独立地为选自氢、任选取代的C1-5烷基、卤素，其中所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Z为任选取代的-Rc-Rd-，Rc为O、S、NH或CH2，Rd为碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基，其中，任选地所述碳原子数为1～10的直链或支链烃基或杂烃基中含有至少一个氧原子或亚乙基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一；Q为N或CH，Ra和Rb分别独立地为任选取代的含有1～5个碳原子的直链或支链烷基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一，或者Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成含有至少一个O、N或羰基的五～七元环，所述五～七元环任选地被任选取代的含有1～5个碳原子的烷基、羟基、羰基、任选取代的芳基取代，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为任选取代的含有1～5个碳原子的烷氧基，所述取代的取代基选自烷基、氰基、羟基、卤素、-CN、-N(CN)2和-C(CN)3中的至少之一。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述的卤素为氟、氯、溴、碘。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Q连同与其相连的Ra和Rb共同形成其中R...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寅，窦飞，赵松，邱印利，彭卫娟，张桂森，
申请(专利权)人：江苏恩华药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32