取代的酰胺的药学应用制造技术

本发明专利技术描述了取代的酰胺在１１β－羟化类固醇脱氢酶１型（１１βＨＳＤ１）的活性中的应用和这些化合物作为药物组合物的应用。也描述了新的一类取代的酰胺，它们在治疗中的应用，包含该化合物药物组合物，以及它们在制备药物中的应用。该化合物是调节剂，更具体地是１１βＨＳＤ１活性的抑制剂，可以用于治疗、防止和／或预防一定范围的医学疾病，其中所述疾病需要降低活性糖皮质激素的细胞内浓度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及取代的酰胺和包含该化合物的药物组合物在治 疗需要调节11 p -羟化类固醇脱氢酶1型(11 P HSD1)活性的疾病中的应 用。本专利技术也涉及新的取代的酰胺，它们在治疗中的应用，包含该化合 物的药物组合物，以及所述化合物在制备药物中的应用，以及包括施用 该化合物的治疗方法。该化合物调节lip-羟化类固醇脱氩酶1型(ll (3HSD1)的活性，因此可以用于其中这种调节是有利的疾病，例如代谢 综合征。
技术介绍
代谢综合征是全世界性的主要健康问题。在美国，据估计， 当前成年人的发病率为约25%，而且在美国和全世界发病率还在继续增 长。代谢综合征的特征是胰岛素抵抗、血脂障碍、肥胖和高血压的组合， 导致心血管疾病的发病率和死亡率增长。患代谢综合征的人发生直接的 2型糖尿病的危险增加，其发病率同样在增长。在2型糖尿病中，肥胖和血脂障碍也是非常普遍的，大约 70%患2型糖尿病的人另外还患有高血压，这再一次导致心血管疾病的 死亡率增长。在临床情况中，很久以来已经知道，糖皮质激素能够诱导 代谢综合征和2型糖尿病的所有主要特征.在数个组织和器官，主要包括肝和脂肪组织中，liP-羟化 类固醇脱本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中：　Ｘ选自ＣＲ↑［５］和氮；　Ｒ↑［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基－Ｒ↑［６］，其中该烷基被０－３个Ｒ↑［７］取代；　Ｒ↑［２］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基和－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１３］；　可替代地，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是＊＊＊；　环Ａ是饱和或部分饱和的由所示的氮，４－１０个碳原子和０－２个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；　环Ａ被０－３个选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］烷基、卤素、羟基、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｎ］Ｒ↑［１３］、－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｎ］ＮＲ↑［１８］Ｒ↑［１９］氧代、氰基、Ｃ↓［１］－Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2005-11-1 05110226.71.式I的化合物其中X选自CR5和氮；R1选自C1-C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R7取代；R2选自氢、卤素、C1-C6烷基和-C(＝O)R13；可替代地，R1和R2独立地是 id=icf0002 file=A2006800502380002C2.tif wi=22 he=17 top= 150 left = 99 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；环A被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；可替代地， id=icf0003 file=A2006800502380003C1.tif wi=16 he=12 top= 38 left = 82 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>是 id=icf0004 file=A2006800502380003C2.tif wi=21 he=18 top= 32 left = 157 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>或其中Rx选自氢和C1-C6烷基； id=icf0006 file=A2006800502380003C4.tif wi=11 he=9 top= 98 left = 33 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=yes/>被0-3个选自C1-C8烷基、卤素、羟基、-COOH、-CONR18R19、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19氧代、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6亚烷基和C1-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；R5选自氢、C1-C6烷基、-C(＝O)R13和氰基；R6选自氰基、芳基、杂芳基、-氧代C1-C6烷基-S(＝O)nR13、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、-N(R23)C(＝Y)NR18R19、-C(＝NR15)NR15、-N(R18)C(＝O)R13、-N(R18)C(＝O)-C3-C10环烷基、-N(R18)C(＝O)-3-10元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被0-3个R16取代；R7选自C1-C6烷基、卤素、羟基、氧代和氰基；R8，R9，R10和R11各自独立地选自氢、C1-C8烷基、F、三卤代甲基、三卤代甲氧基、羟基和C1-C6烷氧基，其中C1-C8烷基和C1-C6烷氧基被0-3个R17取代；可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；可替代地，R10和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基或杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；可替代地，R8和R10与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳氧基、芳基C1-C6烷氧基和杂芳基C1-C6烷氧基的基团取代；R12选自H、OH、NR18R19、C3-C10环烷基、3-10元杂环烷基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13和-C(＝NR15)NR16；其中环烷基和杂环烷基被0-3个R17取代；R13选自OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基C1-C4亚烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19；R14选自卤素、羟基、氧代和氰基；R15和R16独立地选自H、C1-C8烷基、3-10元环烷基、卤素、OH、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、芳基和杂芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R20取代；R17选自卤素、OH、氧代、硝基、氰基、-C(＝O)R13、-S(＝O)nR13、-S(＝O)nNR18R19、-N(R18)S(＝O)nR13、NR18R19、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基和芳氧基；R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基和杂芳基C1-C6亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳基独立地被0-3个R20取代；可替代地，R18和R19与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基C1-C6亚烷基、杂芳基C1-C6亚烷基、羟基、氧代、C1-C6烷氧基、芳基C1-C6烷氧基、杂芳基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C1-C6烷基羰基、杂芳基C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基C1-C6烷基-羧基和杂芳基C1-C6烷基羧基取代；R20选自H、OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR21R22、亚甲基二氧代、二卤代亚甲基二氧代、三卤代甲基和三卤代甲氧基；R21和R22独立地选自H、C1-C8烷基和芳基C1-C6烷基；R23选自H和C1-C6烷基；n选自0，1和2；Y选自O和S；或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。2. 根据权利要求l的化合物，其中 X选自CR5和氮；R'选自C「C6烷基-R6，其中该烷基被0-3个R'取代; R2选自氢、卤素、d-C6烷基和-C(-0)R; 可替代地，R'和R2独立地是 <formula>formula see original document page 6</formula>;环A是饱和或部分饱和的由所示的氮，4-10个碳原子和0-2个选自 氮、氧和硫的其他杂原子组成的二环或三环；环A被0-3个选自C「G烷基、卣素、羟基、-COOH、 -C0NR1SR19 、 -S(=0)nR13、 -S(-0)。NRR氧代、氰基、d-C6烷氧基、d-C6烷氧基d-C6 亚烷基和d-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R 取代； 可替代地， <formula>formula see original document page 6</formula>是 <formula>formula see original document page 6</formula> 或<formula>formula see original document page 6</formula>其中Rx选自氢和d-G烷基; -^7被0-3个选自d-烷基、卣素、羟基、-COOH、 -CONR18R19、 -S(-OhR13、 -S(-0)jrt氧代、氰基、C「Ce烷氧基、d-C6烷氧基d-C6 亚烷基和d-C6烷基羰基的基团取代，其中每个烷基/亚烷基被0-3个R14取代；R5选自氢、C「Ce烷基、-C(-0)R和氰基；R6选自氰基、芳基、杂芳基、 -氧代C「C6烷基-SH)U13、 -C(-O)R13、 -S (=0) nR13 、 -S (=0) nNR18R19 、 -N (R18) S (=0) nR13 、 -N (R23) C (=Y) NR1SR19 、 -C (=NR15) NR15 、 -N (R18) C (=0) R13 、 -N (R18) C (=0) -C3-C10环烷基、 -N(R18)C(=0)-3-IO元杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基 被0-3个R取代；iT选自d-C6烷基、卣素、羟基、氧代和氰基；Rs， R9， IT和R各自独立地选自氢、C「Cs烷基、F、三卣代甲基、 三卣代甲氧基、羟基和d-C6烷氧基，其中d-Cs烷基和d-C6烷氧基被 0-3个R取代；可替代地，R8和R9与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱 和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原 子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代甲基、d-Cs烷基、芳 基、杂芳基、芳基d-Ce亚烷基、杂芳基d-Ce亚烷基、羟基、氧代、d-Ce 烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或杂芳基C「C6烷氧基的基团取代；可替代地，R和R11与和它们相连的碳原子一起形成饱和或部分饱 和的由所示碳原子，2-5个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的杂原 子组成的环，其中该环被0-3个选自卣素、三卤代曱基、C「。烷基、芳基、杂芳基、芳基C「C6亚烷基、杂芳基C「Ce亚烷基、羟基、氧代、c「c6 烷氧基、芳氧基、芳基C「C6烷氧基或杂芳基C「C6烷氧基的基团取代；可替代地，W和R与和它们相连的两个碳原子一起形成饱和或部 分饱和的由两个所示碳原子，1-4个其他碳原子和0-2个选自氮、氧和 硫的杂原子组成的环，其中该环被0-3个选自卤素、三卤代曱基、d-C6 烷基、芳基、杂芳基、芳基d-Ce亚烷基、杂芳基d《亚烷基、羟基、 氧代、d-烷氧基、芳氧基、芳基d-C6烷氧基和杂芳基C「a烷氧基的 基团取代；1112选自H、 0H、 NRR19、 Cfd。环烷基、3-10元杂环烷基、-C(-O)R13、 -S(=0)nR13、 -S(=0)nNR18R19、 -N(R，S卜OhR和-C—NR)NR;其中环烷 基和杂环烷基被Q-3个R取代；R选自0H、 C「Cs烷基、C「G烷氧基、C「Cs烷氧基d-G亚烷基、 芳基、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基和NR18R19;R选自卣素、羟基、氧代和氰基；R和R独立地选自H、 d-Cs烷基、3-10元环烷基、卤素、0H、氰 基、-C(-O)R13、 -S(=0)nR13、 S(=0)nNR18R19、 -N (R18) S (-0) nR13、芳基和杂 芳基，其中烷基和环烷基被0-3个R取代；R选自卣素、0H、氧代、硝基、氰基、-C(=0)R13、 -S(=0)nR13、 -S(=0)nNR18R19、 -N(R18)S(=0)nR13、 NR18R19、 d-C8烷基、C「C6烷氧基和芳氧基；R和lT独立地选自H、 C「Cs烷基、C「Cs烷氧基、芳基、杂芳基、 芳基d-C6亚烷基和杂芳基C,-Ce亚烷基，其中烷基/亚烷基、芳基和杂芳 基独立地被G-3个R取代；可替代地，R和R与和它们相连的氮原子一起形成饱和或部分饱 和的由所示的氮，4-IO个碳原子和0-2个选自氮、氧和硫的其他杂原子 组成的单环、二环或三环，其中该环被0-3个C「Cs烷基、芳基、杂芳 基、芳基d-a亚烷基、杂芳基d-Ce亚烷基、羟基、氧代、d-匚烷氧基、 芳基d-C6烷氧基、杂芳基d-Ce烷氧基、d-C6烷氧基d-C6烷基、d-C6 烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、芳基C「Ce烷基羰基、杂芳基C广C6 烷基羰基、d-Ce烷基羧基、芳基羧基、杂芳基羧基、芳基d-C6烷基-羧 基和杂芳基C,-Ce烷基羧基取代；R选自H、 0H、氧代、S素、氰基、硝基、d-C6烷基、C「Ce烷氧基、 NRR22、亚甲基二氧代、二卣代亚甲基二氧代、三面代甲基和三卣代甲 氧基；R和R独立地选自H、 d-Cs烷基和芳基d-G烷基； R选自H和d-G烷基； n选自0， 1和2; Y选自0和S;条件是当X是CR5时，那么R6是-C(-0)R13其中R是0H;或其与药学可接受的酸或碱的盐，或任意的旋光异构体或旋光异构 体的混合物，包括外消旋混合物或任意的互变异构的形式。3. 根据权利要求l的化合物，其中该化合物是式IA: <formula>formula see original document page 10</formula>4. 根据权利要求l的化合物，其中该化合物是式IB: o5. 根据权利要求l的化合物，其中该化合物是式IC:6. 根据权利要求l的化合物，其中该化合物是式ID:<formula>formula see original document page 10</formula>7. 根据权利要求l的化合物，其中r选自-C(-0)R13、 -S(=0)nR13、 -S (=0) nNR18R19、 -N (R18) S (=0) nR13、 -N (R23) C (=Y) NR18RK (=NR15) NR15。8. 根据权利要求l的化合物，其中R6选自-C(-O)R13、 -S(=0)nR13、 -S (=0) nNR18R19、或-N (R) C (=Y) NR18R19。9. 根据权利要求l的化合物，其中I^选自-N(R)C(-Y)NR181119。10. 根据权利要求l的化合物，其中Y是氧(O)。11.根据权利要求l的化合物，其中环A选自环A被0-2个选自d-Cs烷基、卣素、羟基、氧代、氰基、-C00H、 -C0NR18R19、 -S(=0)nR13、 -S(-0)nNRR和C广C6烷氧基的基团取代。12.根据权利要求ll的化合物，其中环A是13.根据权利要求ll的化合物，其中环A是14.根据权利要求ll的化合物，其中环A是 <formula>formula see original document page 12</formula>15.根据权利要求ll的化合物，其中环A是<formula>formula see original document page 12</formula>16.根据权利要求ll的化合物，其中环A是<formula>formula see original document page 12</formula>17.根据权利要求ll的化合物，其中环A是<formula>formula see original document page 12</formula>18.根据权利要求l的化合物，其中<formula>formula see original document page 12</formula>其中Rx选自氢和d-C6烷基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：JP吉尔伯恩，HS安德森，GCT坎普潘，S艾伯德鲁普，
申请(专利权)人：高点制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]